肿瘤防治研究  2020, Vol. 47 Issue (4): 227-234
本刊由国家卫生和计划生育委员会主管,湖北省卫生厅、中国抗癌协会、湖北省肿瘤医院主办。
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文章信息

SARS-CoV-2流行期间癌症患者治疗选择的临时指南
Interim Guideline for Treatment Options on Cancer Patients During SARS-CoV-2 Pandemic
肿瘤防治研究, 2020, 47(4): 227-234
Cancer Research on Prevention and Treatment, 2020, 47(4): 227-234
http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2020.20.0247
收稿日期: 2020-03-23
修回日期: 2020-04-04
SARS-CoV-2流行期间癌症患者治疗选择的临时指南
罗成刚1 ,    董爽2 *,    张靖2 ,    蔡茜2 ,    欧武陵2 ,    冉凤鸣2 ,    钱羽2 ,    王俊2 ,    黄青2 ,    胡胜2     
1. 430079 武汉,湖北省肿瘤医院医务部;
2. 430079 武汉,湖北省肿瘤医院胸部肿瘤内科
摘要: 严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)肺炎(新冠肺炎)的流行,对癌症患者的治疗是灾难性的挑战。癌症患者与SARS-CoV-2感染的临床特异性数据非常有限,我们基于医学文献和相关网站搜索的证据,通过广泛讨论,结合湖北省肿瘤医院的实际,为癌症患者,尤其是新冠病毒(COVID-19)感染后恢复的癌症患者,就其手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等方案的制定以及临床研究参与者的工作实施问题达成了临时指南,供临床参考和实践。本指南尤其强调以下原则:多学科团队,治疗前风险与获益的评估,个体化满足患者的医学需求,伦理和患者的社会经济条件。
关键词: 严重急性呼吸综合征冠状病毒2    新型冠状肺炎    癌症    指南    
Interim Guideline for Treatment Options on Cancer Patients During SARS-CoV-2 Pandemic
LUO Chenggang1 , DONG Shuang2 *, ZHANG Jing2 , CAI Xi2 , OU Wuling2 , RAN Fengming2 , QIAN Yu2 , WANG Jun2 , HUANG Qing2 , HU Sheng2     
1. Medical Department, Hubei Cancer Hospital, Wuhan 430079, China;
2. Department of Medical Oncology, Hubei Cancer Hospital, Wuhan 430079, China
Abstract: In the current pandemic of SARS-Cov-2 (formally known as novel coronavirus disease 2019, COVID-19), the cancer treatment is particularly a challenge that must be overcome as soon as possible. Currently, the clinical data on the prevalence of SARS-Cov-2 in cancer patients is very limited, alone with constant evolving situations. To obtain existing evidence, we reviewed a wide range of medical literature and relevant websites including the National Health Commission of China. With the actual situation of Hubei Cancer Hospital, we formulated the interim guideline which was developed by all contributors from different disciplines after fully discussion, to provide the reference for treatment options on cancer patients, especially the cancer patients recovered from COVID-19 infection. This guideline highlighted the multidisciplinary team (MDT) diagnostic model, the assessment between risks and benefits prior to treatment, individualized service for patients' medical needs, and the acceptability in ethics and patients' socio-economic conditions.
Key words: SARS-CoV-2    COVID-19    Cancer    Guideline    
0 引言

目前,严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒疾病(coronavirus disease 2019, COVID-19)的流行,导致癌症患者的治疗面临巨大挑战。癌症患者与SARS-CoV-2感染的临床特异性数据非常有限,我们通过广泛的医学文献和相关网站(国家卫生健康委、疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)、美国癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology, ESMO)、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)、美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research, AACR)等)的搜索,同时充分讨论,结合湖北省肿瘤医院的实际,充分发挥多学科团队(multi-disciplinary team, MDT)诊治模式,强调治疗前风险与获益的评估,个体化满足患者的医学需求,考虑伦理和患者的社会经济条件,制定如下临时指南。

1 癌症患者的一般处理原则 1.1 癌症患者与新冠肺炎的关系

目前仅有一项中国的研究提示,1 571例COVID-19患者,18例曾有癌症病史,癌症患者的COVID-19发病率高于总体人群发病率,提示癌症患者更容易被感染[1],而且癌症患者发生严重不良相关事件(需要有创通气或重症监护病房的百分比)的概率更高。但是,18例癌症患者样本太小,并不是整个癌症患者群体的理想代表,且在我们统计方舱医院数据时,也没有发现癌症患者的感染率上升,虽然方舱医院所收治绝大多数是COVID-19轻症患者,也难以得出确切结论。治疗中的癌症患者,需要面对癌症和COVID-19两种严重的医学问题,仍然是高危人群。

迄今为止,尚未发现感染率与任何特定组织学(例如乳腺、肺等)、治疗方式(例如免疫治疗、酪氨酸激酶抑制剂治疗等)或癌症患者亚群(例如儿童、老人)相关的证据。随着更多证据的出现,国家卫生健康委、ASCO和CDC将不断更新有关COVID-19的信息[2-4]

1.2 对癌症患者的建议

由于存在感染的风险,建议癌症患者最好预约就诊,就诊前筛查COVID-19暴露情况和相关症状。除了一般指导原则之外,癌症患者还应知晓COVID-19的症状,并应接受适当的洗手、卫生常识的培训;并尽量减少与外界的接触和大量人群聚集的机会。目前,尚无关于癌症患者使用口罩的具体证据或指南,应遵循国家卫生健康委关于戴口罩的一般建议,没有指南或证据表明需要戴N95口罩[2, 4]

尽可能告知患者阅读和遵循现有的方案意见和建议,包括国家卫生健康委新型冠状病毒肺炎防控方案(第六版)、国家卫生健康委办公厅新冠肺炎出院患者康复方案(试行)、新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)和国家卫生健康委办公厅新冠肺炎出院患者健康管理方案(试行)[5-8]。我们也将编制相关手册对患者进行指导培训。

1.3 对于疑似病例的处理

对于有发热或其他感染症状的癌症患者,由于没有关于癌症患者COVID-19检测(包括核酸、血清抗体和胸部CT)的具体指南,应按照我国常规医疗公共卫生指南,进行相关检测和隔离。参照我院疫情期间入院办理流程图,见图 1

图 1 湖北省肿瘤医院疫情期间入院办理流程图 Figure 1 Flow diagram hospitalization during COVID-19 pandemic in Hubei Cancer Hospital
2 对于普通癌症患者的总体治疗原则 2.1 癌症患者的手术治疗

依据美国疾病预防控制中心和美国外科医生学会(American College of Surgeons, ACS)对医疗机构的指导建议,针对所有情况的一些总体原则包括:合理判断手术的紧急性和资源的可用性,患者应尽可能接受适当和及时的手术治疗。如果临床上有适合患者的非手术治疗选择,应首先考虑非手术治疗,重新安排择期手术。但是,临床医生和患者需要根据推迟癌症相关手术的潜在危害,作出个体化决定。如早期激素受体阳性的乳腺癌患者,可能适合先进行内分泌治疗并适当延迟手术。在可能被感染的患者中先确定COVID-19检测的结果。由于团队人员有限,请尽量避免在夜间进行紧急外科手术。气雾(气溶胶)的生成(aerosol generating procedure, AGP)会增加医护人员的感染风险,在可能无法避免的时候,应高度重视并做好防护。已知可能导致AGP的情况包括:气管插管、拔管、心肺复苏,支气管镜检查,胸管、血液、胃肠道组织和任何体液的电灼,腹腔镜、内窥镜检查等。目前尚没有足够的数据用于推荐/反对开放与腹腔镜检查方法。外科团队应选择合适方法,以最大程度地减少手术时间并为患者和医护人员提供最大的安全保障。对于拟进行的手术,需要充分发挥MDT诊治模式的优势,减少非计划手术。

2.2 抗肿瘤药物治疗

目前,尚无直接证据支持对癌症患者进行更改或停用化疗、靶向或免疫治疗。因此,不建议常规停用关键的化疗、靶向或免疫治疗。由于延迟或中断治疗与预防COVID-19感染的获益之间难以平衡,临床决策应个体化考虑,如合理评估癌症复发的风险以及患者的治疗耐受性。

2.2.1 停止化疗的选择

对于肿瘤明显缓解正在接受维持治疗的患者,可以考虑暂停化疗。一些患者可以将化疗从静脉输注改为口服,但医疗团队需要提高警惕,以确保患者正确用药。

2.2.2 更改或停止化疗的选择

更改或停止化疗的决定,应考虑适应证和治疗的紧迫性。例如,未经治疗的广泛性小细胞肺癌患者,与培美曲塞维持治疗的转移性非小细胞肺癌患者,风险/获益是明显不同的。其次侵袭性血液恶性肿瘤患者,对挽救生命有相似或更大的紧迫性。

2.2.3 辅助化疗

对于需进行辅助化疗的患者,如果来院治疗存在困难,可以建议推迟化疗两周,或在不受影响、有条件的医疗中心进行辅助化疗。结合患者及医院实际情况,如果能够排除合并COVID-19,保证门诊无感染风险,在门诊日间病房开展辅助化疗也具有一定的可行性。如果辅助化疗的绝对获益可能很小,并且有非免疫抑制的抗肿瘤治疗选择(如ER阳性乳腺癌的内分泌治疗),则应当更多地考虑化疗后COVID-19的感染风险,并尽可能降低风险。

2.2.4 高危化疗方案风险控制

在高危化疗方案中,使用预防性生长因子以及预防性抗生素可能对患者的整体健康具有潜在价值,减少潜在COVID-19并发症的影响。

2.2.5 输血风险控制

即使目前尚没有通过输血传播COVID-19的证据,也可能要对潜在的供体进行COVID-19的检测。同时,考虑到供血紧张,应严格控制使用血液制品。

2.3 预防性抗病毒治疗

目前,针对免疫抑制状态的癌症患者,是否进行COVID-19预防性抗病毒治疗尚无证据或已发表的指南。迄今为止,已经使用或临床研究中的潜在抗病毒药物,如奥司他韦、氯喹、瑞德西韦、洛匹那韦,甚至洛匹那韦联合利托那韦,均尚未被证实对治疗COVID-19有效。虽然有临床试验,但是没有一个是针对癌症患者的,而且都不是在预防性环境中应用。对于SARS-CoV-2疫苗,理论上讲,在接下来的12~18月内很难上市,可能来不及应用于目前大流行的第一波人群,但如果在随后的时间或大流行后的人群中可能会非常有用。

2.4 癌症患者的临床试验研究

依据湖北省药品监督管理局的通知,原则上不启动不涉及新冠肺炎药物的临床试验项目,已启动的项目暂不入组,待疫情结束后按要求有序恢复,并做好相关人员的防护工作[9]。ASCO指出,在COVID-19流行期间,因为遵守协议要求可能非常困难,因此进行临床试验将特别具有挑战性,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)已经发布了有关如何处理所出现问题的指南[10]

对于已经入组的患者,FDA发布了指南,强调在任何时候,患者的安全性都始终应是考虑的重点。希望申办方、研究者、研究机构/药品临床试验管理规范(good clinical practice, GCP)中心和(独立)伦理委员会密切沟通,支持符合GCP的标准,持续进行临床试验,并最大程度地保证试验的完整性,同时还要维护研究参与者的健康和利益。由于试验参与者可能无法前往研究地点进行方案指定的探访,因此申办者应评估是否可以实施安全性评估的替代方法(如电话联系、虚拟访视、替代性评估地点,包括当地实验室或影像中心),以确保试验参与者的安全。在临床研究就诊期间,即使会强制要求进行COVID-19筛查程序,也无需报告该方案的修订案,除非申办者将收集的数据纳入新的研究目标。在某些情况下,试验参与者即使不再使用研究产品(如退出研究治疗),可能也需要进行额外的安全监测。对于已经感染的受试者,暂停进行临床研究,待隔离期满后,再继续休息8周后进行评估,决定下一步研究方案。

2.5 其他治疗的选择

目前,我们无法就任何其他形式的癌症治疗提供具体指导,总体而言,首先要加强癌症患者的姑息治疗,对常见症状,如疼痛、呼吸困难、恶心、呕吐和疲劳的良好管理可改善患者及其家庭的生活质量,提高治疗依从性,甚至可能带来生存优势[11]。其次对患者及家属的心理进行疏导,由心理治疗师、社会工作者等提供心理疏导服务,必要时请精神科医师会诊[12]。第三建议暂时推迟需要前往诊所/中心就诊的癌症筛查程序,例如筛查乳腺X线照片和结肠镜检查[2]

3 感染COVID-19后康复的癌症患者的处理 3.1 COVID-19感染后恢复期患者(仅限肺炎)的定义

癌症患者感染新冠肺炎后,出院前的临床症状、体征、实验室与影像学检查结果等综合评估,必须严格达到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第七版)》出院标准[6],并持有定点医院的出院小结和诊断证明,有明确的3~4周后续跟踪随访记录。

3.2 新冠肺炎康复的癌症患者进行抗肿瘤治疗的总体要求

新冠肺炎康复的癌症患者可进行抗肿瘤治疗的纳入标准:新冠肺炎治愈出院后,解除隔离2周以上,2次核酸检测阴性,PS评分小于2。

排除标准:(1)静态心率 > 100次/分。血压控制不佳,< 90/60 mmHg、> 140/90 mmHg或血压波动超过基线20 mmHg,并伴有明显头晕、头痛等不适症状。不吸氧时血氧饱和度≤95%。(2)具有以下表现:咳嗽、咳痰,发热,腹泻。因肺炎导致的呼吸困难、活动后气短,可伴有呼吸肌无力及肺功能受损等。躯体功能障碍,表现为全身乏力、肌肉酸痛。心理功能障碍,有恐惧、愤怒、焦虑、抑郁等情绪问题。(3)既往由于肺功能受损诊断为重型、危重型,而不是由于常规合并症(如糖尿病、高血压、骨折、皮肤炎性反应或过敏)引起的肺功能受损的患者。

3.3 治疗选择与决定

由于SARS-CoV-2感染的不确定因素太多,癌症患者即使从病毒中康复,每个即将开始的抗肿瘤治疗方案的制定,都需要进行个体化的风险/收益评估。例如,SARS-CoV-2感染是由病毒表面刺突蛋白与人血管紧张素转换酶2(Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)受体结合,两者的结合是进入表达ACE2细胞的主要机制。ACE2主要表达于Ⅱ型肺泡细胞,在心脏中也高度表达,ACE2能够减轻高血压、充血心力衰竭和动脉粥样硬化时肾素-血管紧张素系统的过度激活。有证据表明COVID-19与心血管疾病的发病率和死亡率增加有关[13-14]

3.3.1 手术

对于COVID-19感染康复后的患者,手术时,需在佩戴完整的个人防护设备(personal protective equipment, PPE)和专为手术室设计的电动空气净化呼吸器的环境中进行。对于胸部肿瘤患者,依据手术的紧急程度进行安排,首先,可以推迟手术的情况:主要是毛玻璃(< 50%实体)结节或癌症;实性结节或肺癌 < 2 cm;惰性组织学(例如类癌,缓慢增大结节);胸腺瘤(非大块,无症状)。可以替代的手术:早期食管癌(浅表T1a/b期)可以经内镜治疗;如果有辅助治疗适应证,则应先进行新辅助治疗(例如针对5 cm肺癌的化疗)或立体定向消融放疗(SABR)。第二,可以选择手术的情况:如果在接下来的3月内未进行手术,很可能影响生存时间,如实体或主要实体(> 50%)肺癌或推测的肺癌 > 2 cm,临床淋巴结阴性;淋巴结阳性肺癌;食管癌T1b或更高;高恶性潜能的胸壁肿瘤无法通过替代疗法解决;分期性治疗(纵隔镜检查,用于胸膜播散的诊断性电视辅助胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery, VATS));有症状的纵隔肿瘤–不适合穿刺活检诊断。第三,紧急情况:已确认病情可能会在未来几天内进展:食管穿孔癌–非败血症,肿瘤相关感染-危及但不是败血症(如减瘤阻塞性肺炎);处理手术并发症(血胸,脓胸,感染的修补网)-在血流动力学稳定的患者中。第四,接下来的几个小时内需要手术:食管穿孔癌–败血症患者,气道受到堵塞威胁;肿瘤相关败血症;手术并发症的处理(活动性出血不宜采用非手术处理,气道裂开,吻合口漏伴脓毒症)。其他非胸部肿瘤的患者,可以参考非感染患者的程序进行。

3.3.2 化疗

临床上,决定对当前正在接受治疗的癌症患者延迟化疗是很困难的决定。对于辅助化疗患者,应充分评估患者的可能受益及风险,再决定是否应继续或者推迟辅助化疗;对于转移性晚期患者,治疗的延迟可能导致身体机能状况恶化,延误治疗机会,因此,同样需要充分评估患者的可能受益及风险,制定个体化治疗建议。注意事项应包括:不建议对患者使用大剂量化疗,不要超过常规剂量。由于已有报道,COVID-19会对肺以外的器官,包括但不限于心脏、肝脏、肾脏、脑,甚至睾丸造成伤害,而且受损器官储备功能能否恢复,尚无相关研究报告[15-16]。因此,对于新冠肺炎康复后首次进行化疗的癌症患者,应仔细评估患者的主要器官状态。

ACE2是ACE的同源物,可将血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素1-7,从而减少肾素血管紧张素系统调节的血管收缩[17]。血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor, ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(Angiotensin Ⅱ receptor antagonists, ARB)是否影响ACE2的水平,目前的研究数据存在矛盾。在鼠模型中,用重组ACE2和氯沙坦减轻了肺损伤的程度。由于目前缺乏有关其潜在利弊的证据,几乎所有学会组织都建议不要随意更改患者的ACEI、ARB或其他肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone System, RAAS)拮抗剂治疗[18-20]

对于已经发生心脏损害的患者,蒽环类、紫杉烷和赫赛汀等心脏不良反应的药物,应不考虑或暂缓考虑使用;对于肾功能受损的患者,铂类应谨慎使用;由于ACE2还表达于肠上皮、血管内皮和肾脏,为SARS-CoV-2感染可导致多器官功能障碍的主要原因之一,因此,曾经有感染导致的腹泻患者,暂不建议使用伊立替康、氟尿嘧啶类药物。总之,需要仔细评估安全性和获益的关系。

3.3.3 靶向治疗

目前靶向治疗种类繁多,作用靶点不同,不良反应的差异可能不取决于试剂/药物类别本身,而是取决于患者群体的类型。

3.3.3.1 心脏毒性

心血管的不良影响通常在停药后可逆,但也不总是可逆,其中包括左心室(left ventricle, LV)功能障碍(有或无症状)、传导异常/心律失常、动脉高血压以及血栓栓塞等,了解这些药物的不良反应非常重要。(1)LV功能障碍:最常见的药物是HER2抑制剂,如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗,两者联合使用没有显著增加心脏的不良反应。拉帕替尼是一种口服EGFR/HER2双重TKI,导致无症状和有症状心脏事件。部分激酶抑制剂,如ALK、FGFR4、MEK1、MEK2抑制剂(如克唑替尼、卡博替尼、foretinib等),与心肌损伤有关。(2)高血压:高血压是VEGF通路抑制剂的经典靶内不良反应,见于贝伐珠单抗、阿柏西普(VEGF trap)和VEGFR-TKI,包括多激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼和安罗替尼等。鉴于SARS-CoV-2与ACE2的关系,COVID-19流行期间,是否需要调整高血压药物类型,目前尚无医学证据。与此相反,沙利度胺和硼替佐米导致的体位性低血压,是自主神经功能障碍的表现,是药物诱发的神经疾病的一部分。(3)传导异常:窦性心动过缓是沙利度胺已知的不良反应,接受克唑替尼治疗的患者中,19%有窦性心动过缓。其他激酶抑制剂(如舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、尼洛替尼、达沙替尼)维罗非尼和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂(罗米地辛、帕比司他)也可发生。(4)出血和血栓栓塞事件:动脉缺血/血栓事件而不是静脉血栓栓塞的风险升高与VEGF通路抑制剂有关。如贝伐珠单抗联合化疗、索拉非尼和舒尼替尼。沙利度胺及其类似物,当与其他药物如地塞米松或阿霉素合用,明显增加静脉血栓栓塞的风险。

3.3.3.2 肺毒性

使用新型抗肿瘤药物治疗的恶性肿瘤患者中,药物导致的非感染性肺炎/间质性肺病,包括无症状的X线表现、非特异性炎性反应浸润,甚至暴发型病例的发生率为0.1%~15%。常见于mTOR抑制剂。通常存在咳嗽和呼吸困难,伴有或不伴发热。肺炎通常发生于治疗的前6月,并且最早在2月时可被X线检测到。CT表现范围,从最常见的弥漫性斑片状磨玻璃影,到经典的药物引起的间质性肺病(interstitial lung disease, ILD),类似急性间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征。也有报道泛PI3K抑制剂、EGFR抑制剂或单克隆抗体药物导致ILD。硼替佐米、沙利度胺及其类似物、伊马替尼、MET抑制剂(克唑替尼,tivantinib)、HSP抑制剂如17DMAG也报道有药物诱导的ILD。达沙替尼治疗的患者有16%~54%发生胸腔积液,以及另一种罕见的毒性是肺动脉高压。对于新冠肺炎康复后的患者,应仔细评估肺部CT。对于存在肺纤维化的患者,应避免使用有肺毒性的靶向药物;对于无肺间质改变的患者,使用以上药物期间仍应密切监测有无胸闷、呼吸困难等症状,并定期复查胸部CT,出现不适立即停药并及时复查CT。

3.3.3.3 胃肠道/肝胆毒性

EGFR/RAF/MEK通路抑制剂、多激酶VEGFR和ABL抑制剂及PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂,导致的腹泻与Notch信号转导的抑制剂有关。出现腹泻的迹象时应马上进行治疗,包括积极使用止泻/抗肠蠕动剂,如洛哌丁胺或地芬诺酯/阿托品,以避免难以控制的腹泻引起危及生命的脱水。孤立性高胆红素血症(取决于未结合比例)与厄洛替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、帕唑帕尼、尼罗替尼有关,应该重视全程监测。

3.3.4 免疫治疗

首先,免疫治疗存在各种不良反应,而且免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAE)类型在不同治疗方案之间存在显著差异,抗CTLA-4治疗导致的不良反应似乎比抗PD-1/PD-L1治疗更严重。irAE通常累及多个器官和系统,而且更常见于治疗有效的患者中。Ipilimumab单药治疗常见的不良反应是结肠炎/腹泻(70%),肝炎(16%)和肺炎(8%)发生的比例较低。尽管抗PD-1/PD-L1单药治疗的致命性irAE发生率很低,但涉及多个器官和系统,包括肺炎(35%)、肝炎(22%)、结肠炎(17%)、神经系统事件(15%)和心肌炎(8%)。联合治疗的死亡最常见于结肠炎(37%)、心肌炎(25%)、肝炎(22%)、肺炎(14%)和肌炎(13%)。肌炎和心肌炎经常共同发生[21]

由于缺乏免疫抑制药物处理高级别irAE的前瞻性试验,临床医生只能从小型系列研究、病例报告和专家意见中获得处理这些具有挑战性病例的信息。现行的指南推荐从大剂量皮质类固醇激素开始,逐步推进方法,增加其他免疫抑制药物。但是,对于免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,  ICI)相关的心肌炎,由于病程常呈爆发式进展,使用快速免疫抑制的疗效更好,因此需要尽快给予强效免疫抑制药物。目前,针对irAE,由于缺乏经过验证的生物标志物,基于免疫病理学的个体化关闭策略(shut-off strategy),可能是处理严重irAE较为合适的选择[22]。对于主要表现为T细胞浸润的患者,最好是抗IL-6;如果没有相关药物,抗IL-1受体、抗IL-12和抗IL-23的阻断治疗也是一种处理办法。如果表现为B细胞和浆细胞浸润,抗B细胞策略(抗CD20和抗B细胞激活因子阻断)可能是最佳的选择。如果嗜中性和单核细胞渗透性占主导地位,靶向抗TNFα是最佳策略。钙调神经磷酸酶抑制剂和麦考酚酯对T细胞反应具有明显的抑制作用,可作为二线免疫抑制药物,但对于免疫原性肿瘤患者,特别是有治愈可能的患者,应避免使用。

其次,对来自武汉的452例COVID-19患者分析发现,286例严重感染者往往有较低的淋巴细胞计数,较高的中性粒细胞-淋巴细胞比率。大多数严重病例与感染相关的生物标志物和炎性细胞因子(TNF-α, IL-2R和IL-6)水平升高。T细胞的数量,如辅助性T细胞、调节性T和记忆性T细胞水平低于正常水平。提示在严重感染情况下,具有免疫功能受损和(或)过度激活的矛盾现象[23]

最后,由于新冠肺炎是病毒感染,虽然康复患者体内病毒再次激活的可能性较低,但目前没有研究排除病毒整合进入宿主基因组的可能,而且即使没有特殊症状,目前大多数病毒可以长期潜伏在宿主体内,如乙型肝炎病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、人乳头瘤病毒。最重要的是,免疫性肺炎与病毒性肺炎的CT表现极其相似,临床难以区分。

对于确诊或疑诊新冠肺炎,虽然有文献报道认为,完全恢复后并经过2周以上的医学观察期,如情况稳定,再行后续抗肿瘤治疗,如化疗和(或)免疫治疗。但我们认为,对于此类患者,不建议紧邻恢复期内(8周)全身使用免疫治疗,包括不限于检查点抑制剂、细胞治疗。任何推迟、中止或调整必要的全身性癌症治疗的决定,都应考虑总体治疗目标,包括推迟或中断治疗可能导致癌症进展的风险、患者对治疗的耐受性以及患者的总体病情状况。对于局部免疫治疗(如溶瘤病毒),可以依据患者的风险获益比考虑使用,同时密切监测系统免疫反应。

3.3.5 联合治疗

关于化疗联合靶向治疗,可以在评估风险与获益的情况下进行,但是避免毒性谱重叠,尤其是与COVID-19损害器官重叠,如蒽环类、HER2抗体、铂类与抗VEGFR治疗。由于两种靶向治疗药物的不良反应难以预测,如美罗华联合来那度胺,不建议在紧邻恢复期内(8周)使用。同样,不建议紧邻恢复期内(8周)使用含免疫治疗的联合治疗方案,包括全身免疫检查点抑制剂和细胞因子治疗。

3.3.6 内分泌治疗

癌症的内分泌治疗一般不良反应有限,但是哌柏西利治疗有较大比例(65%)的患者出现3~4级中性粒细胞减少,其中34%需要减少剂量;而哌柏西利联合氟维司群组有4%的患者由于不良事件而停止治疗,因此需要严密监测。

3.3.7 放射治疗

依据90例非癌症患者的CT资料,中位16天治疗后,70例出院患者中,仅4例最后一次CT扫描显示肺部异常完全消失(出院前2天,范围0~8天)。其他66例患者均存在残留病灶,主要表现为异常混浊毛玻璃、或(和)不规则线条和界面。放射疗法可以杀死癌细胞,也会导致明显的放射野内(肺)纤维化,同时触发炎性因子的释放并增加免疫细胞对肿瘤的浸润,重塑肿瘤免疫微环境。因此,在科学合理的情况下,放射肿瘤学家应与患者充分讨论放射治疗方案。

首先,安排专门的场所和设备进行放疗。其次,在可能的情况下采取大分割方案;如果姑息性医学方法具有相似效果,应尽可能避免选择放射治疗;如果针对肺部肿瘤的放疗,必需提供肺炎期间的所有影像资料,而且肺部炎症已经吸收达4周以上,以方便安全的设计放疗计划;可能包括心脏的放射野计划,必需与感染即恢复期间的心脏功能评估结合;病情非紧急的患者(如乳腺癌患者的辅助放疗,低中度前列腺癌的根治性放疗),应适当推迟放射治疗计划[24-25]

3.4 不良反应的监测

3.4.1 新冠肺炎的监测

抗肿瘤治疗开始前进行核酸、血清抗体检测及CT检查,此后每周1次核酸和血清抗体检测,总共4周,每月1次胸部CT检测。有条件的每2周监测血清细胞因子水平。如果出现疑似新冠肺炎复发病例,应立即上报相关防疫部门,按相关治疗标准执行。参加临床研究的患者,按GCP要求进行。

3.4.2 抗肿瘤治疗不良反应的监测

抗肿瘤治疗开始后每周1次血常规和生化检测,共4周;以后每2周一次共4周。其他检测,如心电图、大小便常规、传染病、降钙素原、肿瘤标志物、心功能评估和胸部CT,按需要进行。

4 伦理学考虑

所有患者治疗前必需签署知情同意书,对于新冠肺炎恢复期患者,另外签署《新冠肺炎恢复期患者抗肿瘤治疗知情同意书》,同时建议患者就治疗的风险与获益,咨询自己的家属或监护人,以及律师。

大流行病进展时期,如果晚期肿瘤患者需要机械通气,预后可能会很差。我们认为必须积极主动与患者家属讨论临终和姑息治疗。由于资源的减少,肿瘤科医生必须要仔细考虑最有效的治疗方法,给予患者可能的最大获益,以缓解症状或挽救生命[2]

免责声明

本指南有关SARS-CoV-2的建议,临床医生应依据自己的判断进行临床实践,不是强制执行,因此对于因使用有关信息而引起的相关人员或财产的任何伤害,我们不承担任何法律责任。由于信息不全面或随时更新,在治疗个别患者的情况下,此信息无意替代治疗提供者的独立专业判断。

作者贡献

罗成刚:病例筛查、资料整理及临床诊治规范的制定与监督

董爽:文章撰写,项目分工、文献检索及资料整理

张靖:流行病学数据的检索

蔡茜、欧武陵、冉凤鸣、钱羽、王俊、黄青:部分相关资料的整理

胡胜:项目主要负责人,承担总体指导、质量控制及参与论文撰写

参考文献
[1]
Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China[J]. Lancet Oncol, 2020, 21(3): 335-337. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30096-6
[2]
Care of Individuals with Cancer During COVID-19[EB/OL]. [2020-02-04]. https://www.asco.org/asco-coronavirus-information/care-individuals-cancer-during-covid-19.
[3]
Interim Guidance for Discontinuation of Transmission-based Precautions and Disposition of Hospitalized Patients with COVID-19[EB/OL]. [2020.3]. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/disposition-hospitalized-patients.html.
[4]
关于印发公众科学戴口罩指引的通知[EB/OL]. [2020-03-18]. http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/202003/0a472cc09e744144883db6a74fe6e760.shtml. [Notice on the publication of scientific guidelines on wearing masks for the public[EB/OL]. [2020-03-18]. http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/202003/0a472cc09e744144883db6a74fe6e760.shtml.]
[5]
国家卫生健康委办公厅.关于印发新冠肺炎出院患者康复方案(试行)的通知[EB/OL]. [2020-03-04]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653pd/202003/d4558d2cc35e44d5b9adba7c911e0b4c.shtml. [The general office of the national health commission of the People's Republic of China. Notice on COVID-19 rehabilitation program for discharged patients (trial)[EB/OL]. [2020-03-04]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653pd/202003/d4558d2cc35e44d5b9adba7c911e0b4c.shtml.]
[6]
关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)的通知[EB/OL]. [2020-03-04]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml. [Notice on the issuance of COVID-19 protocol (trial seventh edition)[EB/OL]. [2020-03-04]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989.shtml.]
[7]
国家卫生健康委办公厅.关于印发新冠肺炎出院患者健康管理方案(试行)的通知[EB/OL]. [2020-03-13]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653pd/202003/056b2ce9e13142e6a70ec08ef970f1e8.shtml. [The general office of the national health commission of the People's Republic of China. Notice on the issuance of COVID-19 health management protocol for discharged patients(trial)[EB/OL]. [2020-03-13]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653pd/202003/056b2ce9e13142e6a70ec08ef970f1e8.shtml.]
[8]
关于进一步推进分区分级恢复正常医疗服务工作的通知[EB/OL]. [2020-03-20]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202003/c24669ab06324ad080ef7282cd26cf0a.shtml. [The notice on further promoting the resumption of normal medical services in districts and grades[EB/OL]. [2020-03-20]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202003/c24669ab06324ad080ef7282cd26cf0a.shtml.]
[9]
湖北省药品监督管理局.关于进一步做好新型冠状病毒肺炎疫情防控期间药物临床试验管理工作的通知[EB/OL]. [2020-03-11]. http://fda.hubei.gov.cn/fbjd/tzgg/202003/t20200311_2178795.shtml. [Hubei Medical Products Administration. Notice on further management of drug clinical trials during the prevention and control of COVID-19 epidemic[EB/OL]. [2020-03-11]. http://fda.hubei.gov.cn/fbjd/tzgg/202003/t20200311_2178795.shtml.]
[10]
FDA Guidance on Conduct of Clinical Trails of Medical Products during COVID-19 Pandemic[EB/OL]. [2020-04-02]. https://www.fda.gov/media/136238/download.
[11]
Henson LA, Maddocks M, Evans C, et al. Palliative Care and the Management of Common Distressing Symptoms in Advanced Cancer: Pain, Breathlessness, Nausea and Vomiting, and Fatigue[J]. J Clin Oncol, 2020, 38(9): 905-914. DOI:10.1200/JCO.19.00470
[12]
疾病预防控制局.关于印发新冠肺炎疫情心理疏导工作方案的通知[EB/OL]. [2020-03-18]. http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/202003/0beb22634f8a4a48aecf405c289fc25e.shtml. [CDC. Notice on the issuance of COVID-19 epidemic psychological counseling work program[EB/OL]. [2020-03-18]. http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/202003/0beb22634f8a4a48aecf405c289fc25e.shtml.]
[13]
Imai Y, Kuba K, Rao S, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure[J]. Nature, 2005, 436(7047): 112-116. DOI:10.1038/nature03712
[14]
Kuba K, Imai Y, Rao S, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury[J]. Nat Med, 2005, 11(8): 875-879. DOI:10.1038/nm1267
[15]
Anti-2019-nCoV Volunteers, Zhen Li, Ming Wu, et al. Caution on Kidney Dysfunctions of COVID-19 Patients[J]. medRxiv, 2020. https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3559601
[16]
Caibin Fan, Kai Li, Yanhong Ding, et al. ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection[J]. medRxiv, 2020.
[17]
Patel VB, Zhong JC, Grant MB, et al. Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure[J]. Circ Res, 2016, 118(8): 1313-1326. DOI:10.1161/CIRCRESAHA.116.307708
[18]
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease[EB/OL]. [2020-03-21]. https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941.
[19]
ESH Statement on COVID-19: Statement of the European Society of Hypertension (ESH) on hypertension, Renin Angiotensin System blockers and COVID-19[EB/OL]. [2020-03-12]. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-ish-2020-cancellation/.
[20]
A statement from the International Society of Hypertension on COVID-19[EB/OL]. [2020-03-16]. https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19/.
[21]
Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA Oncol, 2018, 4(12): 1721-1728. DOI:10.1001/jamaoncol.2018.3923
[22]
Martins F, Sykiotis GP, Maillard M, et al. New therapeutic perspectives to manage refractory immune checkpoint-related toxicities[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(1): e54-e64. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30828-3
[23]
Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China[J]. Clin Infect Dis, 2020.
[24]
Filippi AR, Russi E, Magrini SM, et al. COVID-19 Outbreak in Northern Italy: First Practical Indications for Radiotherapy Departments[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2020. pii: S0360-3016(20)30930-5. https://www.researchgate.net/publication/340029526_COVID-19_OUTBREAK_IN_NORTHERN_ITALY_FIRST_PRACTICAL_INDICATIONS_FOR_RADIOTHERAPY_DEPARTMENTS
[25]
Wang Y, Dong C, Hu Y, et al. Temporal Changes of CT Findings in 90 Patients with COVID-19 Pneumonia: A Longitudinal Study[J]. Radiology, 2020. DOI:10.11.1148/radiol.2020200843.[Onlineaheadofprint