0 引言

近年来，免疫治疗在晚期肾癌的治疗领域取得了突破性进展。2015年底免疫检查点抑制剂获批用于晚期肾癌的二线治疗，使得晚期肾癌的治疗进入免疫治疗时代。晚期肾癌单独靶向治疗的局面被打破，免疫治疗以联合的形式再次成为晚期肾癌的重要治疗方式^[1-3]。本文就晚期肾癌免疫治疗的现状进行总结，并对未来的发展方向进行展望。

1 晚期肾癌免疫治疗的现状 1.1 二线治疗

纳武单抗（Nivolumab）是首个批准用于晚期肾癌治疗的PD-1单抗，主要基于CheckMate025研究^[4-5]，对比纳武单抗与依维莫司治疗既往抗血管治疗失败的晚期肾癌。结果显示两组的中位总生存时间分别为25.0月和19.6月，客观有效率分别为25%和5%，中位无进展生存时间分别为4.6月和4.4月。虽然PD-1单抗治疗对于无进展生存改善不明显，但生存优势明显。基于上述临床研究结果，2015年11月，美国FDA批准纳武单抗用于晚期肾癌的二线治疗，并被各大指南推荐用于晚期肾癌接受靶向治疗后进展的选择，同时也使得晚期肾癌的治疗从靶向治疗时代再度进入了免疫治疗，具有里程碑的意义。

1.2 一线单药治疗

基于PD-1单抗在晚期肾癌二线治疗获得的疗效，免疫治疗进行前移，探索其在晚期肾癌一线治疗的疗效。纳武单抗用于晚期肾癌剂量递增的Ⅰ期临床研究中^[6]，10 mg/kg剂量组入组了24例既往未接受过全身治疗的晚期肾癌，客观有效率为12.5%，中位PFS时间为6月。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）一线治疗晚期肾癌的Keynote-427研究^[7]，分为透明细胞癌与非透明细胞癌两个队列，其中透明细胞癌患者客观有效率为36.4%，其中低危组患者ORR为31%，中高危组为39.7%。

1.3 一线联合治疗

鉴于免疫治疗单药在晚期肾癌一二线治疗获得的中位PFS时间短，与靶向药物比较并无显著优势，因此早期联合应用于一线治疗成为主流趋势。

Checkmate 214和016研究^[8-9]是对比纳武单抗联合伊匹单抗（Ipililmumab）与舒尼替尼用于晚期中高危肾癌一线治疗。结果显示，国际转移性肾细胞癌联合数据库（International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC）评分为中高危人群免疫联合组与舒尼替尼对照组客观有效率分别为42%和27%（P < 0.0001），中位PFS分别为11.6月和8.4月（P=0.0031），免疫联合组患者未达到中位OS值，但统计学分析显示其显著优于舒尼替尼对照组。这是数十年来第一项免疫治疗的疗效显著优于靶向治疗的临床研究，对于IMDC评分为中高危的晚期肾癌患者，纳武单抗联合伊匹单抗优于靶向治疗，开启了晚期肾癌一线治疗的新时代，并被各大指南推荐用于IMDC预后风险评分为中高危晚期肾癌的一线治疗选择。

2019年ESMO大会公布了TITAN-RCC研究结果^[10]。由于纳武单抗与伊匹单抗联合治疗组的3~5级不良反应发生率为46%，而纳武单抗单药治疗的3~5级不良反应发生率仅为19%，故该Ⅱ期临床研究设计初始均应用纳武单抗单药治疗，无不良反应患者再给予双免联合治疗，以提高疗效同时减轻不良反应。结果显示，一线治疗加用伊匹单抗后可将有效率从28.7%提高至37%，二线治疗有效率从18.2%提高至28.3%。该研究进一步验证了纳武单抗加用伊匹单抗治疗晚期肾癌的价值。

KEYNOTE-426研究^[11]对比帕博利珠单抗联合阿昔替尼（Axitinib）与舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗。结果显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼显著改善了患者的总生存（HR=0.53, 95%CI: 0.38~0.74，P < 0.0001）、中位无进展生存（帕博利珠单抗联合阿昔替尼组为15.1月，舒尼替尼组为11.1月，HR=0.69，95%CI: 0.57~0.84, P=0.0001）以及客观有效率（帕博利珠单抗+阿昔替尼组为59.3%，舒尼替尼组为35.7%，P < 0.0001）。基于该临床研究数据，美国FDA于2019年4月批准帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌患者的一线治疗，成为第一个获批用于晚期肾癌免疫联合靶向药物。

JAVELIN Renal 101研究^[12]对比阿维鲁单抗（Avelumab）联合阿昔替尼与舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗。结果显示对于PD-L1阳性患者，Avelumab联合阿昔替尼治疗较舒尼替尼对照组明显改善中位PFS期与ORR，两组中位PFS期分别为13.8月和7.2月；客观缓解率分别为55.2%和25.5%；如果不考虑PD-L1表达状态，意向性治疗（intent to treat, ITT）人群Avelumab联合阿昔替尼组中位PFS期为13.8月，舒尼替尼组为8.4月；客观缓解率分别为51.4%和25.7%。本研究的随访时间尚短，总生存数据尚不成熟。基于该临床研究数据，美国FDA于2019年5月批准Avelumab联合阿昔替尼用于PD-L1阳性晚期肾癌患者的一线治疗。

IMmotion151研究^[13-14]对比Atezolizumab联合贝伐珠单抗与舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌。研究的主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性患者的PFS以及ITT人群的OS，该研究最新公布的生存数据未达到主要研究终点——ITT人群的OS，故未被指南推荐。另外，还有两项Ⅲ期随机对照研究正在进行，CLEAR研究对比仑伐替尼联合依维莫司、帕博利珠单抗联合仑伐替尼以及舒尼替尼（NCT02811861），Checkmate 9ER研究对比纳武利尤单抗联合卡博替尼和舒尼替尼一线治疗转移性肾细胞癌的疗效（NCT03141177）。我们可以期待后续的研究报道。

根据以上研究结果，在最新版NCCN肾癌指南（2020年Version 2）中，与前版2019年指南相比，目前对于晚期肾透明细胞癌标准一线推荐加入了免疫联合抗血管靶向治疗。IMDC危险分层为低危的患者优选策略除了靶向药物舒尼替尼、培唑帕尼外，加入了帕博利珠单抗联合阿昔替尼。IMDC危险分层为中高危的患者优选策略为伊匹单抗联合纳武单抗，帕博利珠单抗联合阿昔替尼，以及卡博替尼。

2 几点述评 2.1 如何筛选合适人群

2.1.1 晚期肾癌预后危险分层

2019版NCCN指南以及CSCO肾癌诊疗指南均将免疫联合治疗作为晚期肾癌的一线治疗推荐方案，但晚期肾癌的富血供特点，使得抗血管生成仍然是重要的治疗方案，因此如何进行治疗人群的筛选，成为很重要的临床问题。

从Checkmate 214研究^[9]来看，IMDC预后风险模型对象为中高危患者，该类患者采用纳武单抗联合伊匹单抗较舒尼替尼治疗后，预后可以得到显著改善，因此指南推荐中高危人群接受纳武与伊匹单抗联合；而IMDC评分为低危患者的人群中，舒尼替尼靶向治疗获得PFS时间明显优于纳武与伊匹单抗联合。

对于不进行人群筛选进行研究入组的Keynote 426研究^[11]，亚组分析为：IMDC低危、中危、高危人群联合治疗的风险比（HR）分别为0.64、0.53、0.43。2019年ASCO会议公布了最新亚组分析结果显示，低危人群免疫联合组与舒尼替尼对照组的ORR、PFS以及OS比较差异无统计学意义，而中高危人群显示免疫联合组与舒尼替尼对照组的ORR、PFS以及OS比较差异均有统计学意义。二线免疫治疗中，纳武单抗用于晚期肾癌的二三线治疗的Checkmate 025研究^[4]同样发现MSKCC评分为低、中、高人群纳武单抗治疗的风险比（HR）分别为0.89、0.76和0.47，这同样提示对中高危患者应用免疫治疗获益更加显著。

2.1.2 生物标志物的价值

对于PD-1/L1抑制剂的治疗，生物标志物一直是关注的焦点，尤其是PD-L1能否用于晚期肾癌免疫治疗人群的筛选，一直是临床关注的焦点。

Checkmate025研究^[4]显示纳武单抗单药用于晚期肾癌二三线治疗中，无论PD-L1表达情况如何，均能从免疫治疗中获益。而Checkmate 214研究^[9]针对中高危人群，根据PD-L1表达水平进行分层研究发现，PD-L1≥1%的患者中伊匹单抗联合纳武单抗的联合治疗组优势更加明显，免疫联合治疗组的客观缓解率（ORR）显著高于舒尼替尼对照组（58% vs. 22%），中位PFS分别为22.8月与5.9月。PD-L1 < 1%的患者，免疫联合治疗组的客观缓解率同样显著高于舒尼替尼对照组（37% vs. 28%），但中位PFS比较差异无统计学意义（11.0月vs. 10.4月）。

一线治疗领域，PD-L1单抗无论是Atezolizumab，还是Avelumab，均选择了PD-L1阳性人群作为主要研究人群，但同时均入组了PD-L1阴性人群，且PD-L1阴性人群未影响总体人群从免疫联合治疗的获益。JAVELIN101研究^[12]中PD-L1阳性与阴性人群接受Avelumab联合阿昔替尼治疗的中位PFS时间分别为13.3月与12.5月，两者比较并无统计学差异，但两组人群在舒尼替尼对照组的中位PFS时间分别为8.2月与11.1月，差异有统计学意义。因此，该研究结果显示PD-L1阳性患者可能更能从联合治疗中获益。而对于PD-1单抗，帕博利珠单抗联合阿昔替尼的keynote426研究^[11]中PD-L1阴性与阳性表达人群均能获益，两者HR分别为0.59与0.54。因此在晚期肾癌免疫治疗过程中，PD-L1表达并不能影响其治疗决策，但对于PD-L1阴性人群，选择PD-L1单抗联合靶向治疗获益程度可能偏低。

晚期肾癌的联合治疗过程中，由于受靶向药物影响，单独免疫相关指标并不能准确用于人群的筛选，因此其他标志物也在进行探索。

IMmotion151研究^[14]建立了一个反应血管生成（Angiogenesis）状态和免疫状态的基因热图（heatmap），基于该热图中血管生成、免疫相关基因的不同表达水平来定义不同的生物学亚组，包括血管生成信号高表达组（Angiogenesis^High）、免疫相关基因（效应T细胞）高表达组（T-effector^High）等。结果显示舒尼替尼治疗Angiogenesis^High患者的PFS明显优于Angiogenesis^Low患者。在免疫相关基因检测方面，T-effector^High的患者应用Atezolizumab联合贝伐珠单抗PFS明显优于舒尼替尼（12.45月vs. 8.34月），而在T-effector^Low患者中看不到这种明显的PFS差异（9.72月vs. 8.41月）。该研究还发现，MSKCC评分低危患者的Angiogenesis基因表达更高，这就解释了IMmotion151研究中联合治疗组在MSKCC中高危患者中的PFS较舒尼替尼组更有优势。这项研究为我们选择PD-L1抑制剂与抗血管内皮生长因子靶向药物联合提供了分子机制的支持，也为我们提供了个体化选择的预测因子。

JAVELIN101研究^[12]对720份基线肿瘤标本的全转录组数据进行筛选，从中筛选出可能进行预测的基因，对共表达的306个基因进行进一步筛选，发现了一个含有26个基因的子集，结果发现Avelumab联合阿昔替尼组26基因表达大于中位值的患者的PFS显著优于低于中位值的患者，这个发现或许能帮助我们有效预测获益人群。

2.1.3 国内免疫治疗的人群选择

2019年版CSCO肾癌指南推荐治疗策略时，除了基于药物疗效的循证医学证据，还考虑到国内药物的可及性、适应证和医保政策等，部分药物尚未获得我国食品药品监督管理局的批准在国内上市，或虽然上市但尚未批准用于晚期转移性肾细胞癌，并且免疫联合免疫或免疫联合靶向治疗的费用昂贵。另外，从不良反应角度来说，靶向药物治疗的不良反应相对明确，处理原则相对简单，而免疫或免疫联合治疗所引起的各种免疫相关的不良反应涉及全身各器官系统，处理更复杂，部分需接受糖皮质激素或免疫抑制剂的治疗，且可能会出现治疗相关死亡，需住院严密监测，间接医疗成本也更高。

因此，对于中高危患者，免疫联合治疗是其优势人群，CSCO肾癌诊疗指南根据不同危险分层，免疫联合治疗的推荐比重逐渐加强。而低危人群，综合治疗性价比、靶向药物仍然是首选推荐，靶向药物已经在国内开展十余年，临床实践丰富，疗效确切，药物可及，且被国家医保覆盖。而靶向联合免疫治疗获益程度低，不作为常规推荐。

2.2 既往免疫治疗失败后的选择

在既往的靶向治疗时代，一线应用受体酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗（主要包括舒尼替尼和培唑帕尼）肿瘤进展后，二线治疗推荐有mTOR抑制剂依维莫司、阿昔替尼^[15-16]、卡博替尼^[17-19]、纳武单抗^[5]以及仑伐替尼联合依维莫司。而一线免疫联合治疗失败后的患者，目前还没有随机试验结果，尚无标准的推荐方案。大部分患者一线应用免疫联合治疗失败后后线仍选择靶向治疗，目前只有小样本的回顾性数据分析报道。

部分学者认为在免疫治疗失败后卡博替尼可能是优选的方案。卡博替尼是多靶点激酶抑制剂，主要抑制MET、AXL和VEGFR2等靶点。基于Ⅲ期METEOR研究^[18]的结果，被批准用于既往抗血管靶向治疗失败后的晚期肾细胞癌患者。随机、开放的Ⅱ期CABOSUN研究^[19]比较了卡博替尼与舒尼替尼作为高危或中危（IMDC标准）的转移性肾细胞癌初始靶向治疗的效果。结果显示：卡博替尼与舒尼替尼组的PFS分别为8.6月和5.3月（HR: 0.48, 95%CI: 0.31~0.74）。因此卡博替尼也是中高危患者的一线治疗选择。

2.2.1 既往单纯免疫治疗失败后的选择

2017年ESMO大会上一项研究^[20]报道了晚期转移性肾癌PD-1/PD-L1抑制剂失败后应用靶向治疗的疗效。该研究有56例患者免疫治疗失败后应用靶向治疗，包括卡博替尼（32%）、阿昔替尼（44%），另外24%患者选用舒尼替尼、依维莫司、培唑帕尼、Tivozanib以及索拉非尼。应用卡博替尼的患者均为中高危，既往用过至少二线包含PD-1/PD-L1抑制剂的全身治疗。结果显示接受卡博替尼治疗组的ORR为41%，不良反应可控，提示在既往接受过免疫治疗的患者应用卡博替尼仍然有效，并且PD-1/PD-L1抑制剂不影响卡博替尼的安全性。同时该研究还发现，阿昔替尼组的有效率为37%，而接受除卡博替尼和阿昔替尼以外的其他治疗组无有效患者。因此，有部分学者认为在免疫治疗失败后卡博替尼可能是优选的治疗方案，阿昔替尼也较一代TKI有更高的活性。

另外有研究报道^[21]伊匹单抗联合纳武单抗治疗失败后应用靶向治疗的回顾性分析，33例患者中有30例可评估最佳疗效，36%患者获得PR，39%患者获得SD，中位PFS时间为8月（5月~13月），1年生存率为54%。应用第一代TKI（舒尼替尼和培唑帕尼）和第二代TKI（阿昔替尼和卡博替尼）的中位PFS时间分别为8月（5月~16月）和7月（5月~NA）。双免联合治疗缓解时间长（≥6月）和缓解时间短（< 6月）的患者中位PFS时间分别为8月和5月（P=0.03）。该研究中应用一代和二代TKI治疗的中位PFS时间没有明显差异，因此就目前回顾性资料分析来看，不同研究由于入组患者选择不同、既往接受治疗不同、免疫治疗失败后抗血管靶向治疗药物也有多种选择，可能获得不同的结果。后续仍需要大样本随机对照研究提供更可靠的循证医学证据。

2.2.2 既往免疫联合抗血管靶向治疗失败后的选择

对于免疫联合抗血管靶向治疗失败后的患者，后续方案多选择换用不同的靶向药物进行治疗。2019年ASCO大会的一项壁报^[22]回顾性分析了59例应用免疫联合抗VEGFR-TKI或抗VEGF单克隆抗体（IO-mAb）失败后的进展期肾透明细胞癌患者的后续治疗。所选择的IO-VEGF方案包括IO-mAb（59%）和IO-TKI（41%）。IMDC预后评分低、中和高危比例分别为20%、60%和20%。所选择的后线治疗包括VEGFR-TKI单药（76%），VEGFR-TKI为基础的联合治疗（10%），mTOR抑制剂（5%），以及临床试验（9%）。VEGFR-TKI包括卡博替尼、阿昔替尼、仑伐替尼联合依维莫司、培唑帕尼和其他。中位OS为24.5月（95%CI: 12~NA），1年生存率63%，ORR为27%，中位PFS时间6.8月（95%CI: 4.8~11）。该研究表明，在免疫联合靶向治疗失败后，大部分患者仍选择VEGFR-TKI治疗，并且可能因为之前的免疫治疗维持了对后续VEGFR-TKI的敏感度。

3 展望

随着晚期肾癌治疗选择的增多，如何选择药物将是未来探讨的热点。各种生物标志物的探索给临床实践提供了一定的参考价值，但仍然需要进一步研究，为未来制定精准治疗策略提供依据。在一线免疫联合免疫治疗或靶向治疗失败后如何选择后续治疗方式，仍需要大样本的随机对照研究给我们提供更为充分的循证医学证据。

作者贡献

周莉：搜集和整理文献数据、撰写文章

盛锡楠：构思和设计整体文章思路