0 引言

肺癌是全球发病率、死亡率最高的癌症^[1]，其最常见的转移部位是脑^[2]，肺癌脑转移患者生存期短、预后差^[3]。2019年NCCN指南已将免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）作为部分肺癌患者一线治疗的一类推荐，ICI在肺癌脑转移瘤中的应用也在探索中。放疗作为肺癌脑转移瘤的经典治疗方式，可通过诱导免疫原性细胞死亡、暴露肿瘤相关抗原、活化树突细胞、改变肿瘤微环境、增强肿瘤细胞细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1）、Fas和主要组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ, MHCⅠ）表达等方式促进机体抗肿瘤免疫效应^[4-5]。大剂量分割放疗还具有免疫原性，可能打开血脑屏障（blood brain barrier, BBB），促进ICI进入脑组织^[6]，但放疗可上调PD-L1的表达^[7]，对肿瘤免疫产生抑制作用，而ICI可改善这种情况。因此，越来越多的学者开始关注放疗与ICI的联合应用。KEYNOTE-001、PACIFIC等试验提示放疗或放化疗联合ICI可较安全的为晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者带来生存获益^[8-10]。颅内放疗联合ICI在黑色素瘤脑转移患者中的安全性和有效性已得到初步证实^[11-12]，但在肺癌脑转移瘤中的应用尚处于探索阶段，能否取得相似的生存获益尚不明确。本文主要就颅内放疗联合ICI治疗肺癌脑转移患者的研究进展进行综述。

1 肺癌脑转移瘤治疗现状

肺癌是脑转移瘤最常见的来源，肺癌脑转移瘤的经典治疗方式包括手术、立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）、全脑放疗（whole brain radiotherapy, WBRT）、靶向治疗、化疗等。根据中枢神经系统肿瘤2019年第3版NCCN指南的相关推荐，局限性脑转移患者在一些情况下（如出现巨大占位或其他症状、肿瘤 > 3 cm且手术可能切除或者需要活检但无其他可切除病灶时）可考虑手术切除。对新诊断或者全身肿瘤控制稳定的患者，还可考虑行SRS（优先考虑）或WBRT。NCCN认为SRS与WBRT效果相似，但SRS可以更好地保护患者的认知功能。且当患者选用SRS时，不宜联合WBRT。对于有全身播散性肿瘤或预后较差的患者而言，可考虑接受最佳支持治疗、WBRT、SRS或靶向治疗等。对于出现广泛脑转移的患者而言，应考虑将WBRT或SRS作为初始治疗。尤其是在体力活动状态（performance status, PS）较好和肿瘤总体积较小的患者中，需考虑予以SRS治疗。当出现危及生命的占位效应、脑出血或脑积水的脑转移灶时，必要时也可考虑姑息性手术。

随着免疫治疗的发展，ICI在肺癌领域发挥着不可替代的作用，其关于肺癌脑转移瘤的相关研究也逐渐成为热点。目前虽无明确的药代动力学或药效学研究证实ICI可通过BBB渗透到脑转移瘤中，但临床数据表明ICI对颅内肿瘤的BBB有一定渗透性^[13]。越来越多的研究^[14-16]表明ICI能控制肺癌脑转移灶，提高患者生存期。有研究^[16-18]发现PD-1通路抑制剂可一定程度上改善肺癌脑转移患者预后，且患者可耐受。CheckMate 017和CheckMate 057结果提示纳武单抗（Nivolumab）可提高一线治疗失败的晚期肺癌患者总生存期（overall survival, OS），其中分别包括6%和12%的脑转移患者^[19]。Gauvain等^[17]发现Nivolumab对NSCLC颅内病灶的客观缓解率与颅外病灶相似（9% vs. 11%），颅内病灶控制率为51%，颅内中位无进展生存期（progression free survival, PFS）为3.9月。也有研究表明帕博利珠单抗（Pembrolizumab）对未经治疗或进展中的肺癌脑转移患者也有一定疗效^{[18, 20]}，其颅内病灶缓解率可达33%^[18]。一些学者发现接受阿特珠单抗（Atezolizumab）治疗的NSCLC无症状脑转移患者中位OS也比接受化疗者更长（16.0月vs. 11.9月；HR=0.74）^[16]。目前CTLA-4通路抑制剂治疗肺癌脑转移瘤的数据有限，其安全性和有效性需进一步评估。虽然目前肺癌脑转移患者的预后仍不佳，但ICI已显示出一定疗效，将ICI和传统的颅内放疗联合，有望为患者带来更好预后。联合治疗已在部分肿瘤（如黑色素瘤）的脑转移瘤中显示出一定活性，但在肺癌脑转移瘤中的应用仍处于探索阶段。

2 颅内放疗联合ICI治疗肺癌脑转移患者的研究现状

肺癌脑转移接受颅内放疗联合ICI治疗时，采用的放疗多为SRS，也有少数研究涉及立体定向放疗（stereotactic radiotherapy, SRT）^{[6, 21]}、大分割放疗（hypofractionated radiotherapy, hRT）^{[6, 21]}、WBRT^{[21, 23-24]}等，使用的ICI主要包括Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、德瓦鲁单抗（Durvalumab）。研究人群主要为NSCLC患者，少数学者的研究中涉及小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者^[24]。但该研究结果未按照肺癌的种类进行分层，纳入的小细胞肺癌数量也有限，还需更多的研究对联合治疗在小细胞肺癌脑转移患者中的安全性和有效性进行评估。

2.1 联合治疗的疗效及治疗时序

Kotecha等^[25]观察了150例接受同步ICI联合SRS或只接受SRS的脑转移患者，其中包括99名NSCLC，且79%接受ICI的患者使用的是Nivolumab，其半衰期约25天。他们将同步SRS联合ICI定义为在接受SRS前后5个ICI半衰期内接受ICI治疗。在评估了1 000多处脑转移灶后，他们发现接受同步SRS联合ICI的脑转移患者比只接受SRS者的脑转移灶直径相对于接受SRS前的最大直径（最佳客观缓解，best objective lesion-specific response, BOR）明显缩小，其总客观缓解和缓解持久性也更优，且在接受SRS前后1个ICI半衰期内接受ICI联合治疗的缓解效果最好（BOR: -100% vs. -57%，完全缓解率：50% vs. 32%, 12月持续缓解率：94% vs. 71%, P < 0.001）。

研究发现颅内放疗与ICI联合的时机不同，疗效也不同。虽然不同研究对同步治疗的定义不同^[25-26]，但许多研究^{[21, 23, 27-28]}把同步治疗定义为接受ICI前后1月（或4周）内接受颅内放疗。Schapira等^[24]观察了4例SCLC和38例NSCLC脑转移患者后，发现接受同步或先ICI后颅内放疗（包括SRS、WBRT等）者与接受先颅内放疗后ICI者相比，有提高局部控制率（local control, LC）（100% vs. 80.3%, P=0.0529）、降低患者出现新的脑转移瘤（distant brain failure, DBF）概率（52.4% vs. 74.4%, P=0.0517）的趋势。随后，他们进一步研究^[27]发现接受同步SRS联合PD-1通路抑制剂的NSCLC脑转移患者的1年OS比接受非同步治疗（先SRS后ICI或先ICI后SRS）者更高（87.3% vs. 70.0% vs. 0%, P=0.008），在多因素分析中控制肺癌脑转移分级预后评分（lung-molecule graded prognostic assessment, lung-mol GPA）、年龄、卡氏功能状态（Karnofsky performance status, KPS）评分等因素后，OS仍有显著差异。接受同步治疗者1年DBF也显著下降（38.5% vs. 65.8% vs. 100%, P=0.042）。他们还发现接受同步或先ICI后SRS的病灶，其1年LC比接受先SRS后ICI的病灶更高（100% vs. 72.3%, P=0.016）。Srivastava等^[29]研究发现接受同步ICI或先ICI后SRS的NSCLC脑转移患者与接受先SRS后ICI患者的OS差别不大，但接受同步ICI或先ICI后SRS组的局部控制率和大脑控制率（distant brain control, DBC）更高（1年LC: 100% vs. 52%, P=0.02; HR=0.12, P=0.03; 1年DBC: 70% vs. 28%, P=0.01; HR=0.41, P=0.03）。Ahmed等^[6]研究显示接受颅内放疗和PD-1通路抑制剂的脑转移肺癌患者，先ICI后放疗比同步治疗或先放疗再ICI的OS和DBC都更差（OS: HR=9.2, P=0.006; 6月DBC: 57% vs. 0, P=0.05）。因此，多数学者认为联合治疗对肺癌脑转移患者是有效的，同步治疗的疗效似乎最佳，但仍需前瞻性临床试验进行验证。

也有学者认为接受SRS联合ICI的肺癌脑转移患者与只接受SRS者的生存期差异无统计学意义。Shepard等^[26]发现，虽然接受同步SRS联合ICI的NSCLC脑转移患者肿瘤及瘤周水肿消退的时间比只接受SRS者短，但接受同步治疗者的OS和PFS并没有明显改善（OS: HR=0.99, P=0.99;中枢PFS: HR=2.18, P=0.11），1年LC差异也无统计学意义（84.9% vs. 76.3% P=0.94）。有其他研究^{[22, 28, 30-31]}发现接受联合治疗者生存率及肿瘤缓解率与接受化疗联合放疗者或既往报道的只接受颅内放疗者相似，同步治疗者OS、1年颅内PFS、脑转移瘤缓解率、DBF等与非同步治疗者差别不大。因此，一些学者认为颅内放疗与ICI无显著协同效应，联合治疗不一定带来更多生存获益。

接受ICI联合放疗组（immunotherapy, IT）的患者与接受常规化疗联合放疗组（chemotherapy, CT）或对照组的患者不匹配可能影响研究结果^[30]。如两组患者接受SRS的年份相隔太久，导致SRS的适应证、治疗规范、影像学技术等可能不同；CT组既往接受过更多的WBRT，IT组在首诊时分期更晚、脑转移灶更多、绝对淋巴细胞计数（absolute lymphocyte count, ALC）和分级预后评估（graded prognostic assessment, GPA）评分更低，导致既往接受多线系统治疗或治疗抵抗的患者分布不均衡^[26]。这些情况都可掩盖IT组中可能有改善的结果，导致最终结果更差。其次，由于ICI近期才作为NSCLC患者的一线治疗选择，所以一些研究中IT组多在二线或晚期接受ICI，而CT组可能已通过一线化疗获得较好的全身控制或其脑转移灶为新诊断病灶^[26]。研究纳入大量未控制的颅外病变也可能导致结果较差^[22]。此外，不同研究对同步治疗时机的定义也稍有不同。放疗与ICI的间隔时间不同，其结局也不同，目前研究表明当SRS和ICI在几周内联合时似乎更易观察到较好的疗效^[26]。目前研究多为回顾性研究，研究数据可能来源于单一机构，其结果受限于机构治疗方案的选择偏好^[25]，且某些研究中患者数量较少、未包括未接受ICI的对照组、无既往全身治疗史^[26]等都可能使结果出现偏差。

2.2 联合治疗的安全性

目前多数学者认为肺癌脑转移患者颅内放疗联合ICI的安全性尚可^{[6, 22, 26, 28, 31]}。放射性坏死（radiation necrosis, RN）、有症状的放射性坏死（symptomatic radiation necrosis, SRN）、肿瘤内出血、肿瘤周围水肿等放疗相关毒性与是否联合ICI^{[26, 32]}及联合的时机无明显关系^{[23, 32]}。联合治疗者出现RN、3~4级放疗相关毒性的概率较低^[27]。Kotecha等^[25]评估了150例接受颅内SRS患者（其中99例为NSCLC患者）的1 003处脑转移灶后发现接受联合治疗者1年RN累积发生率仅为3.5%，其中仅7例患者出现SRN，且不需手术切除。他们认为RN风险较低（< 5%）的原因可能与PD-1通路抑制剂的使用（与CTLA-4通路抑制剂相比）^[33]和治疗机构的SRS剂量策略有关^[34]。

3 影响联合治疗疗效的因素 3.1 联合治疗的受益人群筛选

研究发现患者接受SRS时的KPS评分、lung-mol GPA评分、首次影像学随访时的颅内病灶缓解情况可预测患者OS。KPS < 90（HR=12.4, P=0.01）^[6]或 < 80分^[30]及lung-mol GPA评分 < 1.5分^[30]者往往有更差的OS。首次随访时出现颅内缓解对接受即刻联合治疗的患者来说可能预示着较好的OS^[25]。而患者的OS似乎与患者年龄、性别、肿瘤体积、既往WBRT史、SRS使用剂量或时机、ICI类型、初始发现脑转移灶的数量、GPA评分是否高于2分、治疗的脑转移瘤数量是否大于3个、KRAS是否突变等因素无明显关系^{[6, 30]}。

患者既往是否接受过ICI及接受治疗的脑转移瘤体积对联合治疗的治疗反应也有影响。联合治疗时，之前未接受过ICI者BOR往往更佳（-63% vs. -45%, P < 0.001），且未使用过ICI者接受即刻联合治疗可使联合治疗的益处最大化^[25]。研究^[30]发现SRS前体积较小的病灶在联合治疗时更易出现完全缓解（complete response, CR），中位直径为4 mm的病灶出现CR的概率更高，而中位直径为9 mm的病灶更易出现部分缓解（partial response, PR）或疾病稳定（stable disease, SD）。这与之前Wolf等^[35]关于单独使用SRS治疗脑转移瘤的相关报道结果契合：在直径6 mm的脑转移灶中可获得100%的局部控制，随着病灶直径的增加，失败率增加^[30]。但对于体积较小的病灶，IT组与CT组的局部控制率^[6]、病灶缩小体积和最大缩小时间^{[6, 30]}无显著差异，而在体积较大的病灶中，联合治疗的优势就突显现出来。在体积 > 500 mm³的病灶中，SRS联合ICI可使病灶缓解更快、肿瘤体积缩小更多（病变缩小体积：90% vs. 47.8%，P=0.001）^[30]；在轴径≥5 mm的病灶中，联合治疗组LC更高（1年LC: 100% vs. 64.9%, P=0.012）^[6]。这对引起占位效应或位于神经系统关键位置的脑转移瘤尤为有益^[30]。

研究发现皮质类固醇的使用可能对接受联合治疗的肺癌脑转移患者产生负面影响。皮质类固醇通常用于有症状的脑转移灶或限制接受高剂量SRS后出现的急性治疗相关毒性^[27]。皮质类固醇的累积剂量与较低的肿瘤缓解率及较差的生存期有关，特别是在接受联合ICI的患者中^[25]。类似结果也在接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者和接受Ipilimumab治疗的黑色素瘤脑转移患者中发现^[36]。因此对接受联合治疗的患者因谨慎使用皮质类固醇。我们期待更多前瞻性试验评估类固醇对接受联合治疗者的疾病进展和生存风险的影响。

联合治疗疗效与PD-L1水平是否相关还有待进一步研究。虽然一些研究表明在单独使用ICI时，PD-L1表达升高可提高肿瘤组织对ICI的反应率，但这并未达成共识^[37-38]。此外，PD-L1水平在治疗过程中可出现较大变化，在给定的活检肿瘤组织中也可有显著异质性，且PD-L1水平还受到免疫组化中使用的特异性抗体的影响^[26]。

3.2 联合治疗中的假性进展和超进展

对于接受ICI放疗的患者，应考虑到脑转移灶的假性进展。Akhoundova等^[21]发现，27例接受放疗联合ICI的肺癌脑转移患者在治疗结束时，12.1%的脑部转移灶出现假性进展。他们认为动态FET-PET模式可以帮助区分假性进展和真正的进展，在假性进展的情况下，可以继续安全地接受ICI而无需对脑转移灶进行额外干预。

接受免疫治疗时，还需考虑肿瘤超进展（hyperprogressive disease, HPD）问题。肿瘤超进展是指在短时间内肿瘤负荷迅速增大，目前尚无严格定义，有研究将其定义为治疗失败时间（time to treatment failure, TTF） < 2月，且与接受免疫治疗前相比，肿瘤负荷增加 > 50%，进展速度增加 > 2倍的进展^[39]。一些研究表明在接受ICI前脑转移灶数量≥2个的NSCLC患者出现超进展的可能性更大^[40]，且HPD的可能与小鼠双微体2基因（murine double minute 2 gene, MDM-2）的扩增和EGFR的突变有关^[39]，但HPD与脑转移瘤的关系及其潜在机制仍需进一步研究^[41]。

3.3 联合治疗中的远隔效应

远隔效应被认为是一种全身抗肿瘤免疫反应，由局部放疗（尤其是大剂量分割放疗）介导产生，可使放射野外的肿瘤病灶消退^{[5, 42]}。研究表明远隔效应在只接受放疗者中的发生率较低，联合ICI能更有效地杀死肿瘤细胞，提高远隔效应发生率。远隔效应受放疗方案、联合ICI的时机等多种因素影响。研究发现单次高剂量放疗与常规放疗相比，更能增强抗肿瘤免疫反应。单次高剂量（12 Gy）放疗不会耗尽免疫效应细胞（如CD8+T细胞、NK细胞），但单次放疗剂量超过10~12 Gy可诱导使细胞质DNA降解并抑制免疫激活的DNA核酸酶-3’端修复外切酶1（three prime repair exonuclease 1, Trex1）的上调，从而削弱肿瘤免疫原性^[43]。研究发现先接受ICI或接受同步联合治疗者更容易出现远隔效应。但并非所有接受合适放疗方案和联合时机的患者都会出现远隔效应。一些生物学指标可一定程度上预测远隔效应的发生，研究发现^P53未突变或未被抑制、放疗前ALC水平高、放疗后出现局部缓解及钙网蛋白表达、肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）高、Trex1及使用PD-1通路抑制剂患者中PD-L1高表达者更有可能出现放疗后的全身抗肿瘤免疫反应，但目前尚无特异性指标能准确预测远隔效应^[43]。远隔效应在脑转移患者中也可出现，目前在黑色素瘤脑转移患者中报道较多^[44-45]，也有部分关于肺癌脑转移患者出现远隔效应的个案报道。有文献报道接受颅内SRS治疗脑部病变的NSCLC脑转移患者^[46]，在没有全身治疗的情况下，疾病进入缓解期。也有关于Atezolizumab联合颅内SRS使一线化疗失败伴驱动基因阴性的低分化肺腺癌脑转移患者，出现初期表现为肺原发灶假性进展的远隔效应的个案报道^[47]。但目前尚无成熟临床试验报道在接受联合治疗的肺癌脑转移患者中也观察到类似的远隔效应^{[26, 30]}。肺癌脑转移患者中的远隔效应尚需进一步探索。

4 结语

2018年被誉为中国肿瘤免疫治疗的元年，我国先后有多种ICI被批准使用，而不同的ICI对不同肿瘤甚至同一肿瘤的疗效不尽相同，在其他脑转移瘤中得到的临床获益能否在肺癌脑转移瘤中得到，尚需进一步考证。在免疫治疗不断发展的今天，我们或许可以站在免疫的角度思考抗肿瘤治疗的未来。ICI的出现重新定义了肿瘤的治疗方法，可使肺癌患者获得长期生存获益和持久免疫应答^[48]，而对免疫治疗有效的患者，也更容易出现持久的临床获益^[49]。ICI联合颅内放疗或许是治疗肺癌脑转移患者的新契机。目前关于肺癌脑转移患者颅内放疗联合ICI的研究多为回顾性研究，尚需更多的前瞻性试验对联合治疗的疗效及安全性进行评估，优化联合方案、扩大获益人群。现有研究也支持增加免疫治疗相关临床试验中的脑转移患者入组率^[50]。截至2019年9月，在Clinical Trials上注册的相关临床试验包括SRS联合Nivolumab治疗NSCLC和SCLC脑转移患者（NCT02978404）、不同剂量的SRS联合Pembrolizumab治疗NSCLC脑转移患者（NCT02858869）；颅内放疗（SRS或WBRT）联合Nivolumab或联合双联ICI（Ipilimumab和Nivolumab）治疗NSCLC脑转移患者（NCT02696993）；SRS联合ICI（Nivolumab或Pembrolizumab）或EGFR抑制剂治疗NSCLC脑转移患者（NCT03458455）。虽然ICI联合颅内放疗仍面临许多挑战，但相信随着研究的深入，颅内放疗联合ICI有望给更多肺癌脑转移患者带来持久的临床获益。

作者贡献

何倩：题目拟定、起草文章框架、查阅文献并对相关素材进行归纳整理、论文撰写及初步修改

任庆兰：提出建议并对论文进行最终修订