2020, Vol. 47文章信息
- 早期三阴性乳腺癌治疗模式及新辅助治疗研究进展
- Therapeutic Pattern and Progress of Neoadjuvant Treatment for Early Stage Triple-negative Breast Cancer
- 肿瘤防治研究, 2020, 47(2): 129-134
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2020, 47(2): 129-134
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2020.19.0451
- 收稿日期: 2019-04-08
- 修回日期: 2019-11-28
引用本文 |
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）定义为不表达雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）的乳腺癌[1]。2010年，美国临床肿瘤学会/美国病理学会（ASCO/CAP）专家组将激素受体阴性定义为免疫组织化学（IHC）检测染色肿瘤细胞小于1%[2]。本文介绍了TNBC的临床及分子特征、常规治疗模式及辅助化疗方案选择、先化疗后手术的治疗模式探索及新辅助治疗研究进展，以期为临床实践及研究提供参考。
1 TNBC临床及分子特征TNBC约占全部乳腺癌的15%~20%，黑色人种、绝经前及肥胖女性发病率高。相较其他类型乳腺癌，TNBC通过影像学检查确诊的概率低，通常为组织学分级较高的浸润性导管癌，表现出更强的侵袭性，易早期复发转移，预后较差。有研究显示TNBC远处转移风险约于发病后3年达到顶峰，5年内发生脏器转移的风险为其他类型乳腺癌的4倍，更易发生脑、肺转移，5年内死亡风险亦明显高于其他类型乳腺癌[3-4]。由此可见，改善TNBC患者的预后仍是乳腺癌治疗所面临的挑战。
TNBC具有明显的异质性，治疗的敏感度和预后存在差异。Lehmann等[5]根据基因表达不同将其分为6个亚型：基底细胞样亚型（BL1、BL2）、间质型（M）、间质干细胞型（MSL）、Luminal雄激素型（LAR）、免疫调节型（IM）。基底细胞样亚型约占70%~80%，以染色体重组率高、基因稳定性差、易发生BRCA 1/2突变为特征；其中BL1型细胞周期、DNA损伤相关基因表达丰富，对化疗尤其是DNA破坏性药物敏感；BL2型通常生长因子受体过表达，可能对化疗敏感度差。M和MSL亚型富含上皮-间质转化（EMT）机制相关通路，通常存在PIK3CA突变，酪氨酸激酶抑制剂、PIK3/mTOR抑制剂可能有效。LAR亚型表达雄激素受体（AR），对AR拮抗剂敏感，预后相对较好。IM亚型多表达免疫细胞加工相关基因，被认为是最具免疫治疗价值的亚型。发表于Nature杂志的一项研究[6]报道了TNBC的基因谱差异显著，研究者对104例TNBC患者进行基因测序发现，其存在广泛且连续的基因进化过程，每个患者存在少则几个、多达成百上千个可编码的体细胞突变，RNA测序发现约36%的基因突变可表达，其中TP53、PIK3CA、PTEN突变仍占主导地位，该研究进一步强调了TNBC的异质性和复杂性。
2 TNBC常规治疗模式及辅助化疗方案的选择2019年NCCN指南对可手术乳腺癌（T1~3, N0~1, M0期）常规的治疗模式推荐为先手术，术后根据复发风险，给予辅助化疗和（或）放疗。2019年NCCN指南推荐肿瘤pT1c及以上或淋巴结阳性（至少1个转移灶 > 2 mm）的TNBC患者应行辅助化疗，pT1b或pN1mi可考虑辅助化疗，pT1apN0不需辅助化疗[7]。2017年St. Gallen专家共识[8]认为除pT1apN0外，TNBC患者均应行辅助化疗。
目前尚没有针对TNBC患者辅助化疗的临床研究报告，指南推荐以蒽环类、紫杉类药物为基础的化疗方案，如A/EC-P/T（A：多柔比星，E：表柔比星，C：环磷酰胺，P：紫杉醇，T：多西他赛）、A/EC、TC、TAC等[7]。CALGB 9344研究[9]结果显示四个周期的AC方案化疗后，再序贯四个周期的P方案化疗可以改善淋巴结阳性乳腺癌患者的预后，5年无病生存率（disease-free survival, DFS）由65%提高至70%，5年总生存率（overall survival, OS）由77%提高至80%，亚组分析显示激素受体（hormone receptor, HR）阴性患者获益更明显，HR阴性和阳性患者接受AC-P对比AC方案化疗，复发风险比分别为0.72（95%CI: 0.59~0.86）和0.91（95%CI: 0.78~1.07）。提示蒽环类和紫杉类药物在辅助化疗中的重要地位，对复发风险较高的TNBC患者，应选择两者联合的化疗方案。
CALGB 9741研究[10]探讨了AC-P、A-P-C剂量密集化疗在淋巴结阳性乳腺癌辅助治疗中的作用，即在用药剂量不变的情况下，通过缩短用药时间、增加剂量强度，以有效控制癌细胞的再生长。结果显示，与传统3周方案相比，2周密集化疗可降低复发（RR=0.74, P=0.010）和死亡风险（RR=0.69, P=0.013），4年DFS显著提高（82% vs. 75%, P=0.01）；HR阴性患者比HR阳性患者更能从中获益，相对复发风险分别降低32%、19%。另有Meta分析[11]纳入10个临床试验的11 989例乳腺癌患者，结果同样显示剂量密集化疗较传统化疗能够提高患者的DFS和OS，且HR阴性患者获益更大。
2017年St. Gallen专家组[8]推荐含蒽环类和紫杉类药物的辅助化疗用于治疗Ⅱ、Ⅲ期TNBC患者；2019年中国抗癌协会乳腺癌专业委会专家团[12]认为TNBC患者的优选辅助化疗方案是含蒽环类和紫杉类的剂量密集方案。
TNBC经常规模式治疗后仍有30%~40%患者复发转移。国内针对不同年龄组TNBC患者的回顾性研究显示[13-14]，≤35岁和≥60岁TNBC患者经常规辅助治疗后的5年DFS分别为59.7%、68.0%，5年OS分别为72.9%、83.2%。由于TNBC的异质性及辅助化疗缺乏可观察病灶，治疗存在盲目性，不能早期识别预后较好或较差的患者来进行个体化干预。因此，探索更优的治疗模式，降低复发风险、提高远期生存，具有重要的临床意义。
3 TNBC患者先化疗后手术的治疗模式TNBC患者对初始化疗敏感，新辅助化疗达病理完全缓解（pathological complete response, pCR）者预后显著改善，其5、10年无复发生存率（relapse-free survival, RFS）可达89%、86%，而存在明显残余病灶者预后不良，5、10年RFS小于62%、55%[15-16]。可见，新辅助化疗除降期、保乳外，还具有评估药物敏感度、获取预后相关信息等优势，2017年St. Gallen专家共识[8]赞成Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者可优选新辅助化疗。
NSABP B-18、B-27研究[17]显示，可手术乳腺癌患者接受相同方案新辅助或辅助化疗的DFS和OS无显著差异，受年代的限制，研究未进行分子亚型的分析。2018年EBCTCG发表的Meta分析[18]显示，早期乳腺癌患者接受相同方案新辅助或辅助化疗，远处转移风险、乳腺癌相关死亡率相似；新辅助化疗可以提高保乳率，但局部复发风险也会升高，然而，Meta分析纳入的部分早期研究存在局部治疗不规范、分子分型信息不完善等问题。一项针对美国MD Anderson癌症中心接受BRCA基因检测患者的队列研究[19]，对319例Ⅰ~Ⅱ期TNBC患者进行配对（其中ⅠA期占35%、淋巴结阴性者占62.9%），结果显示接受蒽环、紫杉类新辅助化疗或辅助化疗，DFS、OS无显著差异，且与BRCA基因状态无关。
可见，选择先化疗后手术的治疗模式，单纯的化疗时间提前不能改善患者生存，但可以获取预后信息（达pCR者预后改善）。基于新辅助治疗的平台，探索TNBC优化的新辅助化疗方案，提高pCR率，是改善患者预后的有效途径。同时，对预后不良（非pCR）的患者，后续强化辅助治疗，可进一步降低复发风险、改善预后[20]。
4 TNBC新辅助治疗研究进展目前国内外指南对TNBC新辅助治疗方案无特殊推荐，通常选择蒽环类联合紫杉类为基础的化疗。现有针对TNBC患者的研究数据多为亚组分析结果，TNBC患者接受蒽环类联合紫杉类新辅助化疗的pCR率为28%~35%，优于仅含蒽环类方案（pCR率约20%）或紫杉类单药化疗（pCR率约12%）[16, 21]。
4.1 铂类单药及联合化疗的研究卡铂、顺铂是细胞毒药物，可使DNA双链断裂进而导致细胞死亡，对存在DNA修复障碍的肿瘤作用突出。乳腺癌易感基因（BRCA）在维护DNA双链结构中发挥重要作用，BRCA突变（缺失或失活）导致DNA修复机制受损。因15.6%的TNBC存在BRCA1突变，国内外的研究者开始探索铂类药物在TNBC新辅助化疗中的作用[22-23]。
4.1.1 顺铂单药一项小样本研究[24]纳入了28例Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者，其中2例存在BRCA1突变，予顺铂单药（75 mg/m2，21天为1周期，共4周期）新辅助化疗，全组pCR率为22%；另一项研究[25]纳入了107例Ⅰ~Ⅲ期BRCA1突变的TNBC患者，顺铂单药方案新辅助化疗的pCR率达61%，提示BRCA 1突变的TNBC对顺铂高度敏感。
4.1.2 卡铂联合蒽环和紫杉类方案在蒽环和紫杉类方案中加入卡铂，可提高TNBC患者新辅助化疗pCR率，见表 1。GeparSixto 66研究[26-27]是含卡铂方案新辅助化疗的Ⅱ期临床随机对照试验（RCT），在紫杉醇、多柔比星脂质体和贝伐珠单抗联合的基础上增加卡铂，结果显示TNBC亚组pCR率由36.9%提高至53.2%，中位随访35月的DFS亦显著提高（76.1% vs. 85.8%）。CALGB 40603研究[28-29]是针对TNBC的Ⅱ期RCT，在紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗的基础上增加卡铂，后序贯AC方案，pCR率由41%提高至54%，但中位随访39月的结果未见生存获益。以上两项研究均在化疗中加入了贝伐珠单抗，四药联合或序贯治疗虽然提高了pCR率，但血液学不良反应也明显增加，生存获益不确定。
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GeparOcto 84研究[30]是在GeparSixto 66研究基础上设计的Ⅲ期RCT，对比了紫杉醇、多柔比星脂质体、卡铂三药联合方案与表柔比星、紫杉醇、环磷酰胺三药序贯方案新辅助化疗的有效性和安全性，结果显示TNBC亚组（403例）的pCR率相似，分别为51.7%、48.5%（P=0.584），两组不良反应均较重[31]。
2018年发表的Meta分析[32]纳入了9项Ⅱ~Ⅲ期含铂方案新辅助化疗的RCT，共2 109例TNBC患者，其中7项为蒽环和紫杉类化疗的基础上增加了卡铂，结果显示含铂方案可提高TNBC新辅助化疗pCR率（52.1% vs. 37.0%, P < 0.001），但无明显生存获益，同时3~4级血液学毒性显著增加（3~4级中性粒细胞减少：53.1% vs. 23.2%, P=0.002；3~4级贫血：10.8% vs. 0.4%, P < 0.001；3~4级血小板减少：11.0% vs. 1.0%, P < 0.001）。
可见，对未经选择的TNBC患者，在蒽环和紫杉类新辅助化疗中增加卡铂，可提高pCR率，但不良反应也明显增加，生存未见改善，因而临床应用受限。
4.1.3 卡铂联合紫杉类方案所示早期的Ⅱ期临床试验见表 2[33-35]，纳入的TNBC患者数较少，pCR率为33.3%~67.0%，耐受性较好。一项针对局部晚期TNBC患者的Ⅱ期临床研究[36]，选择卡铂联合紫杉醇（PCb）3周方案新辅助化疗，31例患者的pCR率为40.7%。在此基础上开展的Ⅱ期RCT研究[37]证实PCb方案新辅助化疗优于常规的表柔比星联合紫杉醇（EP）方案，pCR率显著提高（38.6% vs. 14.0%, P=0.014），5年RFS亦显著改善（77.6% vs. 56.2%, P=0.043）；安全性方面，含卡铂方案血小板减少事件增加，但总体耐受较好。之后针对TNBC的WSG-ADAPT-TN Ⅲ期RCT[38]选择卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇新辅助化疗，pCR率达45.9%，明显优于吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案（pCR率为28.7%，P=0.002），3年无事件生存率（event-free survival, EFS）相似。
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综上，卡铂联合紫杉类药物新辅助化疗治疗TNBC患者多为小样本Ⅱ期临床研究，pCR率40%左右，优于非铂类方案，耐受性较好，对TNBC患者生存改善尚不明确，需Ⅲ期RCT进一步提供证据，以指导临床实践。
4.2 PARP抑制剂在新辅助治疗中的研究多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）参与细胞DNA单链损伤修复，对存在DNA修复障碍的肿瘤（如BRCA突变），PARP抑制剂通过“合成致死”作用抑制肿瘤生长。
一项多中心、小样本Ⅱ期研究[40]入组了BRCA突变的HER2阴性可手术乳腺癌患者20例，其中15例为TNBC，采用PARP抑制剂他拉唑帕尼单药新辅助治疗6月，pCR率达53%。
2019年ASCO会议报道的GeparOLA Ⅱ期研究[41]，比较了奥拉帕尼或卡铂对BRCA突变和（或）同源重组缺陷（HRD）高评分的HER2阴性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效；102例患者（TNBC占72.6%、BRCA突变者占60.4%）在P-EC新辅助化疗的基础上随机联合奥拉帕尼或卡铂，结果显示总人群及TNBC亚组的pCR率均无显著差异，分别为55.1% vs. 48.6%、56% vs. 59.3%；年龄＜40岁、HR阳性、HRD高评分且BRCA无突变的患者更倾向于从联合奥拉帕尼中获益。提示对BRCA突变或HRD高分的HER2阴性乳腺癌，PARP抑制剂与铂类疗效相当。目前尚无PARP抑制剂与铂类单药比较的结果。
PARP抑制剂与铂类联用能否增效？I-SPY-2 trial研究[42]在标准新辅助化疗（P-AC）方案中增加维利帕尼和卡铂（V-C），TNBC亚组pCR率由26%提高至51%，其中BRCA1突变型对V-C反应好（P=0.023）[43]。BrighTNess研究[44]是针对TNBC的Ⅲ期RCT，纳入634例TNBC患者，其中15%存在BRCA突变，随机分为三组：新辅助化疗（P-AC）、化疗加卡铂、化疗加维利帕尼及卡铂，三组方案pCR率分别为31%、58%、53%，BRCA突变者pCR率分别为41%、50%、57%。提示卡铂可提高TNBC新辅助化疗pCR率，进一步联合PARP抑制剂无增效作用，BRCA突变者亦无明显额外获益。
综上，PARP抑制剂新辅助治疗BRCA突变的TNBC疗效显著，在含铂化疗的基础上联合使用未见额外获益。现有数据多为Ⅱ期研究结果，进一步研究仍需在生存获益、安全性、目标人群的选择等方面进行探索。
5 结语早期TNBC常规的治疗模式为先手术，术后给予辅助化疗（联合或不联合放疗），仍有30%~40%的患者复发转移，预后不良。根据TNBC的分子特征，选择优化的、有针对性的新辅助治疗方案，提高pCR率，并对非pCR者（预后不良）强化后续辅助治疗，以降低复发风险，有望改善TNBC总体人群的预后。因此，先化疗后手术的治疗模式值得进一步探索。根据TNBC的个体分子特征开展精准治疗，是今后的发展方向。
作者贡献
修萌：文献的收集整理，文章的构思与撰写
张频：文章的构思、写作指导、审核及修改
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