0 引言

《2018年全球癌症统计》资料显示^[1]：全世界肝癌新发病例约84万，死亡病例78万。中国肝癌的新发病例为39.3万，占所有恶性肿瘤的9.2%，死亡病例为36.9万，占所有恶性肿瘤死亡病例的12.9%^[2]。肝癌的一级预防至关重要，有研究表明，肝癌与遗传因素、环境因素密切相关^[3]，环境因素包括吸烟、饮酒以及饮食等，而饮食因素在肝癌的病因学中发挥重要的作用。一些流行病学研究表明，食用蔬菜和水果可预防肝癌^[4-5]。在水果和蔬菜中含有许多维生素类物质，包括维生素A、维生素C、维生素E和叶酸等，维生素类物质作为抗氧化剂，可以保护细胞和DNA免受自由基的损伤^[6]，防止肿瘤的发生。流行病学研究显示维生素摄入和肝癌发病风险存在关联^[7]，然而，也可能存在不一致的结果。因此，我们结合相关文献进行Meta分析，以评估维生素摄入与肝癌的相关性。

1 资料与方法 1.1 资料来源及检索方法

中文数据库：万方、知网﹑维普、中国生物医学文献数据库等；英文数据库：Embase、Cochrane Library、Science direct和Medline等, 并辅以文献追溯、手工检索，搜索会议专题论文、未发表的学位论文、相关机构的报告等“灰色文献”。语言限定为中文和英文。系统检索1961年1月—2018年10月有关维生素摄入量与肝癌的相关研究文献。检索策略：以原发性肝癌、肝癌、肝肿瘤、肝细胞癌、危险因素、病例对照、影响因素、饮食、维生素（A、C、D、E）、视黄醇、叶酸、primary carcinoma of the liver、liver cancer、liver neoplasm、hepatocellular carcinoma、risk factors、case control、influence factor、diet、dietary、food、vitamin（A, C, D, E）、retinol、Folic acid为主题词进行检索。

1.2 文献纳入和排除标准

纳入标准：（1）选择国内外公开发表的有关维生素与肝癌相关性的队列研究和病例-对照文献资料；（2）肝癌患者有明确的病理及手术诊断；（3）原始资料提供维生素最高摄入量与最低摄入量对比值（OR或RR值及95%CI或者可以推算出OR或RR值及95%CI）。排除标准：（1）数据不完整或有误且无法修正的文献；（2）综述性文献。

1.3 资料提取和质量评价

由两名研究者独立按照纳入和排除标准进行查阅及筛选文献资料，并按评价方法进行文献质量评价，如双方有分歧经过讨论不能解决，与第三方共同探讨协商。通过纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评价文献资料，评价者按照量表评分点进行综合评价^[8]，总分大于7分的资料为高质量文献，总分为6分的资料为一般质量文献，低于6分为低质量文献。通过质量评价排除6分以下的文献，以提高本次Meta分析的可信度。

1.4 统计学方法

采用ReVman5.0软件分析各因素的RR、OR值及95%CI，异质性采用Q检验和I²统计量进行评估，异质性小则采用固定效应模型，反之采用随机效应模型。此外，按照设计类型、维生素种类进行亚组分析探讨异质性的来源。运用Stata12.0软件分析Begg秩和相关和Egger回归，定量识别发表偏倚同时采用漏斗图定性评估发表偏倚，Begg秩相关法中P > 0.05且Egger直线回归法中P > 0.05表示不存在明显的发表偏倚，否则存在发表偏倚。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2 结果 2.1 纳入文献筛选

严格根据PRISMA声明进行文献检索，初筛检出相关文献共1 532篇（中文46篇，英文1 486篇）。根据研究主题，排除不符合本研究的文献1 517篇，初步纳入15篇（中文1篇，英文14篇）。按纳入排除标准进行筛选，最终纳入文献9篇。文献筛选流程图与结果，见图 1。

2.2 文献质量NOS量表评价

通过NOS量表评价纳入文献质量，9篇文献评分均为6分及以上，见表 1。

2.3 维生素摄入量与肝癌的Meta分析

2.3.1 异质性检验结果

结果显示：χ²=53.70, P < 0.05, I²=81%，表明纳入的9篇文献存在异质性，采用随机效应模型进行合并统计，见图 2。RR=0.82, 95%CI: 0.69~0.98, P < 0.05，差异有统计学意义。

2.3.2 亚组分析

按研究类型、维生素种类及维生素溶解性进行亚组分析，探讨异质性的来源，若分层后某研究因素的文献数≤1，则不纳入分析。按研究类型分组得出研究类型的不同可能是异质性的来源。按照维生素种类分析，结果显示异质性明显降低，维生素种类的差异可能是异质性的来源。按照维生素溶解性分组得出，维生素溶解性的差异可能是异质性的来源之一，见表 2。

2.3.3 发表偏倚

采用Egger线性回归法检测，t值为-1.88（P > 0.05）；Begg秩相关检验检测Z值为0.23（P > 0.05）；漏斗图显示基本对称，见图 3。定量和定性检测显示无明显发表偏倚。

3 讨论

维生素是最常见的抗氧化剂之一，可以发挥预防癌症的作用^[16]，通常认为维生素可以保护细胞免受氧化性DNA损伤，具有抗炎作用，从而阻断致癌作用^[18-19]。本Meta定量评估维生素摄入与肝癌的相关性，全面搜索维生素与肝癌的文献资料，进行综合定量的质量评价。共纳入9篇文献资料（5篇队列研究和4篇病例对照研究），结果显示：总维生素的摄入与肝癌发病风险可能呈现负相关，较高维生素摄入量可能降低肝癌的发病风险（RR=0.82, 95%CI: 0.69~0.98）。Munafò等^[20]报道了Meta分析中常见的研究间的异质性，探索异质性的潜在来源是Meta分析的一个重要组成部分，发现本Meta分析合并结果中存在高度的异质性（I²=76.0%, P=0.0001），这可能源于研究设计类型和维生素种类。因此，通过研究设计类型（队列或病例-对照研究）和维生素种类及维生素的溶解性进行亚组分析，以探究异质性的来源。队列研究类型降低为中度异质性，研究类型的不同可能是异质性的来源；按照维生素种类分析，维生素E类（I²=26%）、叶酸类（I²=0）异质性明显降低，维生素种类的差异可能是异质性的来源，按照维生素的溶解性分析，脂溶性维生素组别的异质性明显降低（I²=0），其异质性可能来源于维生素的溶解性。

本Meta分析存在一定的局限性。首先，本研究为观察性研究的Meta分析，容易受到原始研究中固有潜在偏倚的影响，特别是对于病例对照研究，由于回忆或选择偏倚，如富含维生素C的食物（水果或蔬菜）有益于预防癌症，需要更多的队列研究设计资料，提高可信度；第二，病例对照研究中难以确定暴露与结局之间的时间序列，也就是说患者在确诊之后可能改变饮食习惯及方式；第三，测量误差是膳食摄入量评估中的重要部分，这可能导致高估摄入范围或低估饮食摄入量与癌症风险关系，可能影响相关性^[21]；第四，本Meta分析中使用“最高与最低维生素摄入量”，但一些纳入文献使用四分位数和五分位数来分割维生素摄入量，考虑到不同的分割可能是异质性的来源，但由于纳入文献所限，未进行进一步的亚组分析。但Egger线性回归法和Begg’s秩相关法定量检测P > 0.05，未存在发表偏倚，表明此结果稳定。

作者贡献

翦耀文：文献检索、文章撰写及数据分析

王雷：文献检索、文献质量评价、数据核对

刘也：文献检索、文献质量评价、英文摘要撰写

何明艳：核对数据、文献编辑

让蔚清：指导课题设计与论文写作