0 引言

神经纤维瘤病（neurofibromatosis, NF）是一种较为常见的多系统受累的常染色体显性遗传性疾病，其发病原因尚不十分清楚，可能与胚胎发育早期神经嵴细胞分化异常和某些变异有关^[1]。1987年美国国立卫生研究院（NIH）将其分为周围型（NF1）和中枢型（NF2）^[2]，其中NF1型较常见。恶性外周神经鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors, MPNST）起源于周围神经或显示神经鞘不同成分分化的梭形细胞肉瘤，比较少见，曾称恶性雪旺氏瘤、神经源性肉瘤、神经纤维肉瘤。2002年WHO将其统称为MPNST，约占软组织肉瘤的3%~10%，其中近半数病例有NF1病史，低于10%的患者发病与放疗有关^[3-4]。本文报道1例双侧大腿NF1进展为MPNST病例的病理组织学特征及免疫组织化学结果，复习相关文献来探讨MPNST的诊断及鉴别诊断。

1 资料与方法 1.1 临床资料

患者女，39岁，因双侧大腿包块进行性增大1年，于2018年7月3日入院。患者自1985年起，先从后背开始出现色素点，并逐年增多、范围变大，逐渐累及前胸、颜面部及四肢。1997年出现多发串珠样结节，大小不一，可推动。2007年怀孕期间色素斑颜色加深明显，孕期结束后未见色素减退，但均未进行任何处理。2016年患乳腺癌（非特殊型浸润性导管癌Ⅲ级），术后规范放化疗，口服他莫昔芬治疗至今。家族未发现他人罹患此病。查体：心、肺、腹功能未见异常，全身皮肤多发咖啡斑及大小不等的结节，部分突出皮面约0.5 cm~3 cm，无压痛，见图 1A，双侧大腿包块位于皮下，位置较深，表面皮肤无红肿、溃疡，肿块大小约9 cm×7 cm×3 cm和8 cm×6 cm×4 cm，移动度可，压痛。辅助检查：颈部CT示：颈部皮下软组织内见多发软组织结节；肿瘤标志物CA125: 41.3 u/ml，临床诊断：神经纤维瘤病（双侧大腿神经纤维瘤）。

患者于2018年7月9日手术切除双侧大腿包块送病理检查。术中见肿块呈灰白灰黄色，有部分包膜，质韧，与神经粘连紧密。

1.2 病理学特征

1.2.1 巨检

灰白灰红色类圆形包块2个分别约8.5 cm×5.5 cm×4 cm和6.5 cm×6 cm×4.5 cm，肿块切面灰白灰黄色，呈结节状，质韧，结节中央质软细腻，可见点灶出血和坏死，见图 1B。

1.2.2 镜检

4×10、10×10倍镜下观：肿块表面有一层纤维性假包膜，肿瘤细胞呈弥漫分布，细胞密集区与稀疏区交替分布，可见地图样坏死，见图 1C~D；20×10、40×10倍镜下观：肿瘤细胞核呈短梭形、纤细、逗点样，核深染、不规则，胞质弱嗜伊红，核分裂相易见，呈条束状、旋涡状、触觉小体样排列，在稀疏区细胞呈波浪状排列，见图 1E~F。

1.2.3 免疫组织化学及基因检测结果

肿瘤细胞S100（点灶+），见图 1G，Ki-67（40%+），见图 1H，CD34（+），见图 1I，Actin（+），CD56（+/-），CD57（+/-），PGP9.5（+），P53（+/-），SMA、Desmin、Bcl-2、GFAP、MiTF、STAT6、CD99、EMA、SOX10、AE1/AE3、MyoD1和LMP1均阴性。基因检测结果：NF1p.Arg1968X突变，PDGFRA基因扩增（扩增倍数18.2倍），P53未见突变。病理诊断：（双侧大腿）梭形细胞肿瘤，结合临床病史及免疫组织化学及基因检测，符合恶性外周神经鞘膜瘤，神经纤维瘤（NF1）恶变。

2 讨论

NF1发病率为1/2 500~1/3 000，约50%有家族史，是最常见的常染色体显性遗传性疾病，与NF1基因的功能丢失突变和缺失密切相关。NF1基因位于17q11.2，含有60个外显子，经过剪切翻译合成2 818个氨基酸的神经纤维蛋白。该蛋白可负向调节RAS/MAPK信号转导及正向调节细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，从而参与调控细胞的生长、分化调节及肿瘤发生。目前已报道有1 382个NF1相关基因突变，包括错义突变、无义突变、剪切突变、插入突变、缺失突变及重复片段等多种类型。其中插入、缺失导致的移码突变占所有突变类型的54%，剪切突变占21%。NF1基因具有较高的突变频率，据统计，接近50%的患者发生的突变为自身新发突变，无家族遗传史^[5]。NF1诊断必须符合至少2个以下条件：≥6个牛奶咖啡斑（青春期前d≥0.5 cm，青春期后d≥1.5 cm）；≥2个（丛状）神经纤维瘤；≥2个色素性虹膜错构瘤；腋窝/腹股沟雀斑；视神经胶质瘤；骨病变（蝶骨、长管状骨结构不良，骨皮质变薄）；有NFI患者家族史^[3]。本例患者没有NF1罹患家族史，但临床表现有牛奶咖啡斑 > 6个，直径超过1.5 cm；多发神经纤维瘤；腋窝和腹股沟均有色素斑出现，基因检测结果提示NF1p.Arg1968X位点突变，该位点的突变在Ⅰ型NF的多个家族系中被检测到，提示携带该突变的人群有较高的患癌风险，结合临床病史及基因检测结果NF1诊断明确。

MPNST是一种相对罕见的软组织肉瘤，总发病率约1/10万。该肿瘤恶性程度高，年龄覆盖范围广，与周围神经干的关系密切，以四肢、躯干、头颈部等部位多见，腹膜后^[6]、纵隔^[7]、肝脏^[8]、肾上腺^[9]也有发现。MPNST组织学形态较复杂、多样，可有血管外皮瘤样结构，或伴异源性成分。仅凭HE染色不太容易诊断及鉴别，需满足以下任意1个条件方可诊断：肿瘤起源于NF1或周围神经；良性神经肿瘤进展而来；没有NF1，但细胞形态与MPNST相同，免疫组织化学/电子显微镜提示施万细胞分化。

本例患者HE镜下示假包膜、梭形细胞为主，可见逗点样，胞质少淡粉染，核深染、核形态不规则、病理性核分裂相易见，细胞密集区与稀疏区交替分布，地图样坏死，小血管增生；免疫组织化学结果示S100点灶肿瘤细胞核、质阳性，大部分肿瘤细胞是阴性，有研究认为^[10]随着MPNST的恶性程度增加，S100表达水平下降。此外，CD56、CD57均显示部分肿瘤细胞阳性，提示神经来源的肿瘤，Ki-67高表达提示肿瘤增殖活性高，预后不好。但需与以下肿瘤鉴别：（1）纤维肉瘤：肿瘤细胞形态较单一，呈鱼骨样排列，间质胶原丰富，免疫组织化学示瘤细胞只表达Vimentin，偶表达Actin，而神经标志物S100、CD56、CD57、SOX10等多为阴性；（2）恶性黑色素瘤：肿瘤细胞形态多样，尤其是无色素性、梭形细胞表现者仅凭细胞形态很难鉴别，需借助免疫组织化学鉴别。后者免疫组织化学HMB45、MiTF、S100阳性，而神经标志CD56和SOX10阴性可鉴别；（3）梭形细胞滑膜肉瘤：该肿瘤大关节附近多见，肿瘤细胞呈纤维母细胞样细胞（胖梭形）、鱼骨样、人字形分布，可见上皮样区域，镜下不易鉴别，但后者免疫组织化学CKP、Bcl-2、CD99阳性，S100一般阴性，部分S100阳性者，可加做神经相关抗体标记如SOX10、PGP9.5、H3K27me3^[11-12]等及其他辅助检查或相关基因检测来鉴别；（4）孤立性纤维性肿瘤：肿瘤发生于胸膜多见，细胞短梭形、纤细，排列方式多样，显示树突状纤维母细胞分化，具有血管外皮瘤样结构，免疫组织化学CD34、Bcl-2、STAT6阳性，S100阴性可鉴别，STAT6阳性时更支持诊断孤立性纤维性肿瘤。本例患者STAT6及Bcl-2均阴性可排除。此外还要与多形性未分化肉瘤、平滑肌瘤（Desmin及SMA阳性，S100阴性时有鉴别意义）、间质瘤（CD117、DOG1、CD34阳性，尤其是前两者阳性或DOG1阳性时诊断更明确）等鉴别。本例患者有NF1及乳腺癌放化疗病史，肿块位于双侧大腿，进行性增大1年多，术中见肿块与周围神经紧密粘连、关系密切，HE镜下组织形态学及免疫组织化学结果均支持MPNST诊断。

MPNST属高度恶性的软组织肿瘤，发病率低，治疗效果不佳，目前治疗手段主要采用肿块切除，局部辅以放化疗的综合治疗手段，以降低复发率和远处转移率，但对长期生存影响不大。目前有效的化疗药物很少，有研究^[13]认为血小板源性生长因子受体a（platelet-derived growth factor receptor alpha, PDGFRA）的过表达与MPNST的发病相关，且提示这类患者可能对伊马替尼、舒尼替尼敏感。PDGFRA基因属于受体酪氨酸激酶家族，编码血小板源性生长因子受体a，该基因突变会导致细胞内多种信号通路的激活，促进细胞生长增殖，与多种肿瘤的发生密切相关。MPNST的预后差，复发率及远处转移率均较高，5年生存率 < 50%^[14-15]，张笑盈等^[16]对13例高级别MPNST分析发现2年生存率约60%，5年生存率约30%，放疗相关型及复发、远处转移者预后较差。袁振南等^{[3, 17-18]}认为影响MPNST患者预后的因素很多，如肿块体积大、位置深、手术未完整切除，Ki-67高表达，及S100阴性等因素暗示预后不良，尤其是S100的表达水平会随着肿瘤细胞分化越差，表达越低。本例患者PDGFRA基因的扩增倍数为18.2倍，但未进行任何特殊治疗。术后2月肿瘤复发，总随访6月，目前尚未出现转移，一般情况尚可。

作者贡献

贾志红：病理报告初审及文章撰写

胡招兵：临床资料的收集、文章撰写及随访

王仁杰：病理切片及免疫组织化学资料的复审

吴颖虹：图片文字说明及翻译

祝淇滢：病理资料的制备及收集