0 引言

原发甲状腺淋巴瘤（primary thyroid lymphoma, PTL）属于淋巴结外淋巴瘤，是非常少见的病种，约占甲状腺恶性肿瘤的1%~5%^[1]，占全部淋巴结外淋巴瘤的2%~5%^[2-3]。PTL好发于50~80岁人群，男女比例为1:1.3。本病发病机制尚不明确，可能与桥本甲状腺炎相关^[4]，临床中桥本甲状腺炎患者无其他可解释的原因而甲状腺功能控制不佳时，亦需警惕PTL的可能^[5]。本研究回顾性分析我院13例PTL患者的临床资料，探讨PTL的临床病理特点、治疗及预后，为临床医师提供参考。

1 资料与方法 1.1 患者来源

收集1998年1月—2017年12月在北京大学第三医院确诊的13例原发甲状腺淋巴瘤患者资料，所有患者病历资料完整并接受了规范治疗。

1.2 临床诊断及分期

1.2.1 影像学检查包括

全身淋巴结彩超、CT、MRI、PET/CT等。按照Ann Arbor分期方案进行临床分期，并进行乳酸脱氢酶（LDH）及β2微球蛋白（β2-MG）等检查评估预后。

1.2.2 病理诊断

免疫组织化学抗体包括：CD3、CD4、CD8、CD56、CD68、CD20、Ki-67、TIA、Gram-B、EBER等。全部患者的病理报告均由病理科医师复诊后确诊，详见WHO诊断标准^[3]。

1.3 治疗

13例患者中，单纯手术治疗1例，手术联合多药化疗4例，手术后接受局部放疗联合多药化疗2例，多药联合化疗6例。12例接受化疗的患者中，6例初始治疗应用CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）或CHOP样方案，6例初始治疗应用R-CHOP（利妥昔单抗+CHOP）。

1.4 疗效评价标准

疗效评价标准参照淋巴瘤国际协调组织2007年制订的恶性淋巴瘤疗效评价标准^[4]分为：完全缓解（Complete remission, CR），部分缓解（partial remission, PR），稳定（stable disease, SD）及进展（progression disease, PD）。

1.5 随访

门诊及电话随访至2018年10月，死亡及失访病例以死亡或失访时间为随访终点。确诊至复发时间为无进展生存（progression-free survival, PFS）时间，确诊至死亡时间或随访终点为总生存（overall survival, OS）时间。

1.6 统计学方法

用SPSS19.0软件进行统计学分析，包括应用Means过程进行均值、中位值及OS的计算。

2 结果 2.1 一般临床特征

13例患者中男2例，女11例，平均发病年龄为62.8岁，中位年龄63（37~77）岁；中位发病时间（发病到确诊时间）为2（0.1~24）月；13例均为B细胞非霍奇金淋巴瘤，其中3例黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphatic tissue lymphoma, MALToma），10例弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）；7例为右侧甲状腺病变，5例为左侧甲状腺病变，1例双侧均有病变；早期（Ⅰ~Ⅱ期）10例，晚期（Ⅲ~Ⅳ期）3例；13例患者淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分在0~2分12例，3~4分1例；其他临床特征详见表 1。

2.2 实验室检查结果

6例患者血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）升高，7例患者血清β2微球蛋白（Beta 2 microspheres, β2-MG）升高。

2.3 病理结果

显微镜下可见甲状腺正常结构破坏，瘤细胞侵犯并破坏甲状腺滤泡上皮形成淋巴上皮病变，被膜下可见大的甲状腺滤泡，淋巴组织弥漫性增生，破坏和穿插于甲状腺腺泡之间。细胞体积中等、偏小、少数偏大，胞界清楚，胞质透明。部分细胞体积较大，核深染，核染色质呈粗颗粒状，细胞凋亡明显，伴明显的指突状网织细胞增生。5例伴桥本氏甲状腺炎，2例伴慢性淋巴细胞性甲状腺炎，结合免疫组织化学结果确诊13例均为B细胞非霍奇金淋巴瘤，其中3例黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，10例弥漫大B细胞淋巴瘤，见表 2。

2.4 治疗及预后

初始方案治疗后11例达完全缓解，2例部分缓解的患者在更换方案后达完全缓解。截至随访终点2018年10月，中位随访时间99（22~250）月，13例患者中存活12例，仅1例死于感染中毒性休克，见表 3。

3 讨论

原发甲状腺淋巴瘤是指原发于甲状腺内淋巴组织的恶性肿瘤，发病率较低，临床表现多以颈前肿块为首发症状，肿块大小不等、质地硬、活动度差。病理类型以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和MALToma最常见^[5]，其他类型可有霍奇金淋巴瘤^[6]、滤泡型淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤^[7]、T细胞淋巴瘤等^[7]。本组13例患者中，男性2例，女性11例，中位发病年龄63岁，13例均为B细胞非霍奇金淋巴瘤，多数（10/13（76.9%））为弥漫大B细胞淋巴瘤，仅有3例黏膜相关淋巴组织淋巴瘤，这与国外报道一致^[8]，10例患者发病时为早期（Ⅰ~Ⅱ），超过半数的患者（7/13）伴有甲状腺炎，基本临床特征与国内外其他报道相一致^[9]。

病理诊断是诊断PTL的金标准，可通过手术，也可通过超声引导下细针抽吸活检（fine needle aspiration biopsy, FNA）取材，但后者对不同类型PTL诊断的准确性差异较大，为25%~90%^[10]，故而目前建议在FNA穿刺之后进行核心针穿刺（core needle biopsy, CNB）复核病理^[11]，本组共有5例FNA穿刺取材患者，均为2010年以后发病，病理诊断均为弥漫大B细胞型的淋巴瘤，临床表现及治疗效果也符合这一类型，后期随访也并未出现其他特殊表现，故而考虑本组FNA穿刺取材的准确性较文献报道高。有学者认为^[12]通过FNA筛选可有效减少诊断性甲状腺手术的数量，从而避免不必要的手术及减少手术伤害，并降低医疗费用。随着FNA技术的不断推广，在进一步证实这一取材方式准确性的同时，也对病理诊断提出了新的挑战，而更好的总结临床表现也显得更为重要。PTL的典型病理形态学表现为甲状腺正常结构破坏，残存的滤泡散在分布，肿瘤细胞侵犯甲状腺滤泡上皮形成淋巴上皮病变，本组13例均为B细胞非霍奇金淋巴瘤，免疫组织化学表达CD20、Pax-5等B细胞标记，3例MALToma型的Ki-67表达低于30%，10例DLBCL型的Ki-67表达在75%~90%，与其他报道一致^[5]。

PTL对化疗和放疗均敏感，因而随着淋巴瘤分类的不断完善及诊断水平的提高，手术切除目前除诊断需要及解除梗阻外，仅用于局部甲状腺内的MALToma。对于惰性NHL，Ⅰ期采用局部放疗，Ⅱ期采用甲状腺区及颈部的局部放疗或联合CVP化疗均是有效的方法。对于侵袭性的NHL，目前最主要的化疗方案仍然是CHOP方案。Graff-Baker报道的1 408例PTL患者的研究显示，甲状腺淋巴瘤的总体5年存活率为66%，中位生存期为9. 3年，其中，MALToma的5年生存率为96%，DLBCL为75%，滤泡型为87%，小淋巴细胞淋巴瘤为86%^[13]。本组13例患者中，1例仅单纯进行了手术切除，4例手术联合多药化疗，2例手术后接受了局部放疗联合多药化疗，其余6例患者为多药联合化疗，化疗方案为CHOP或CHOP样方案，有效率100%，10例患者随访超过5年，5年生存率100%，其中1例死于发病后99月，12例进行多药联合化疗患者，是否联合应用利妥昔单抗其OS无显著差异，与国外报道相一致。值得一提的是，除进行甲状腺手术切除的病例外，其余患者都未因肿瘤本身及化疗而引起甲状腺功能的异常。

综上所述，PTL发病率低，起病主要表现为甲状腺结节，半数以上患者可合并桥本甲状腺炎，超声引导下穿刺和手术取材是主要的确诊方式，早期惰性NHL患者可选择局部放疗或联合化疗，晚期惰性及侵袭性NHL的主要治疗仍为化疗，常用的化疗方案为CHOP方案，治疗有效率高，5年总生存率75%~100%，属于预后较好的一种淋巴瘤类型。

作者贡献

董菲：数据整理，文章设计与撰写

庞萌：病例查找

郑东：文献查阅

甄敬飞：数据分析

景红梅：文章设计和修改