0 引言

卡铂的主要药物不良反应是骨髓抑制，使用剂量需要根据患者肾小球滤过率（GFR）采用Calvert公式计算。公式中涉及的药时曲线下面积（AUC）以及GFR的取值，在特殊人群的应用存在一定争议，如何使计算剂量既满足临床疗效需求又使不良反应可控是值得探讨的问题。本文报告1例肺大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC）伴血肌酐（Scr）异常患者应用卡铂的案例，提供解决方案，供临床参考。

1 临床资料

患者，女性，42岁，2012年出现间断干咳症状，无咳痰咳血，反复发作。2017年9月再次出现干咳症状，胸部CT检查提示右肺下叶肺门旁占位性病变伴周围炎性病变。左锁骨上窝结节状肿物，大约3 cm×2 cm。2017年10月2日行左锁骨上窝肿物切除术，病理诊断：（左锁上）低分化癌，免疫组织化学：Ki-67（70%）、CK7（-）、NapsinA（-）、TTF-1（+）、P40（个别细胞+）、CK5/6（个别细胞+）、Syn（弱+）、CgA（弱+）、CD56（弱+）、CK-pan（灶性+），符合淋巴结转移性大细胞神经内分泌癌，考虑肺来源可能性大。临床诊断：右肺LCNEC，Ⅳ期（多发淋巴结转移）。患者入组贝伐珠单抗临床试验，拟行贝伐珠单抗联合紫杉醇与卡铂（TC方案）化疗。患者身高：165 cm，体重：75 kg，Karnofsky评分：80分，体表面积（BSA）：1.87 m²，体质指数（BMI）：27.55 kg/m²。2017年10月31日肾功能：Scr 40 μmol/L（参考区间41~73 μmol/L），血常规、肝功能等其他检查大致在正常范围。2017年11月1日开始行贝伐珠单抗联合TC方案化疗：贝伐珠单抗用量1 150 mg（15 mg/kg，BMI≥28 kg/m²校正体重），紫杉醇（脂质体）用量315 mg（170 mg/m²），卡铂用量750 mg（患者Scr < 正常下限，卡铂剂量采用BSA公式和Calvert公式计算值区间范围，并限定最高值750 mg），同时辅以止吐、保肝等治疗。化疗过程顺利，院外复查血常规提示有Ⅰ度中性粒细胞减少，无其他明显不良反应，未行特殊治疗。

2 讨论

肺LCNEC属肺神经内分泌肿瘤的一种，约占原发性肺部肿瘤的3%。进展期LCNEC缺乏有效的标准治疗方案，目前首选含铂方案化疗，其靶向治疗还处于探索阶段^[1]。贝伐珠单抗的多个临床研究（如ECOG4599、AVAiL、BEYOND研究）显示，贝伐珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期较单纯化疗组显著延长，疾病进展风险下降，中位总生存期显著延长^[2]。本例患者入组贝伐珠单抗联合TC方案治疗LCNEC临床试验有应用基础和参考。

联合方案中，卡铂的剂量限制性毒性主要是骨髓抑制，其血小板减少较粒细胞减少更为严重。卡铂无明显肾毒性，但治疗前肾功能状况却能显著影响卡铂所致血小板减少的程度。早期研究发现，治疗前GFR低下者血小板减少较普遍，因此研究者曾推荐按照GFR调整卡铂剂量。Calvert等^[3]则认为，单药卡铂剂量400 mg/m²主要依据GFR在60~100 ml/min范围确立，对于高GFR者并不适合。由此，根据GFR的变量改变影响游离卡铂AUC与所给剂量的线性关系，提出了卡铂按AUC给药的计算方法，即Calvert公式：卡铂剂量=所设定的AUC×（GFR+25）。公式中GFR的检测复杂，常通过Scr计算GFR（eGFR）。但eGFR有时并不能完全客观反映肾功能水平，如Scr低于正常范围，可见于生理性降低，如老年人、肌肉消瘦者；也可见于病理性降低，如伴有贫血、肌营养不良、肌萎缩、白血病、尿崩症等患者，此时计算的eGFR值通常偏高。因此，卡铂应用剂量的计算需要考虑多种因素，而临床应用中对于特殊情况的使用缺少统一的规范。我们通过查阅UpToDate、PubMed、万方等数据库关于卡铂计算的相关文献，总结出卡铂剂量推荐表供临床参考，应用人群包括一般患者、中重度肾功能不全、血液透析、低Scr、肥胖、有骨髓抑制史、低体力状况评分、高营养风险、慢性肾脏病、高龄、儿童等患者，具体的应用方法见表 1。

本例患者Scr低于正常下限，需要考虑其存在特殊生理性或病理性状态的可能。为避免低Scr带来的临床风险，卡铂的计算采用Calvert公式联合BSA公式，取两者区间范围内的值，并根据FDA对一般患者的推荐建议，限定最大取值750 mg。通过BSA公式计算卡铂剂量（联合方案通常360 mg/m²）为673.2 mg，Calvert公式计算卡铂1079.7 mg，结合限定的最大取值，因此，卡铂的取值范围为673.2~750 mg。该患者最终取值750 mg，按照此方案2周期化疗后疗效评价为部分缓解，保证了抗肿瘤治疗的有效性及用药的安全性。

我们总结的卡铂剂量推荐表在我院已获得较多的应用，为临床复杂情况提供了一种有效的解决方案，但其科学性、合理性还需要进一步扩大样本量来证实，包括临床治疗有效率和不良反应发生率，以及通过血药浓度检测比较实际AUC与理论AUC之间的差异。

作者贡献

李艳：文章的构思、设计及撰写、资料及文献收集与整理

宋晓坤：文章的修订、审校

王怀冲：文献归纳总结，对文章整体负责