0 引言

恶性黑色素瘤（malignant melanoma, MM）来源于神经嵴黑色素细胞, 常见于皮肤、消化道、眼睛、生殖器和鼻腔, 是常见的皮肤和黏膜肿瘤, 其诱因可能与紫外线照射、种族遗传、结构不良痣恶变、外伤、内分泌失调及免疫缺陷等有关。MM恶性程度高, 早期可有淋巴结转移, 预后不良。不同种族之间恶性黑色素瘤的发病率、病因和临床特征等方面差异有统计学意义^[1]。MM是白种人常见的恶性肿瘤, 在我国发病率相对较低, 但近年来呈现快速增长的趋势, 每年新发病例约2万, 年增长率为3%~5%。在亚洲人和有色人种中, 原发于皮肤的MM占50%~70%, 最常见的原发部位为肢端, 即足底、足趾、手指末端及甲下等部位。足部软组织覆盖相对较少, 但足部的功能对人体非常重要, 扩大切除术后的软组织缺损对足底MM的外科治疗带来挑战。随着皮瓣外科的逐步发展, 保肢手术的指征也逐渐扩大, 越来越多的患者争取到了手术切除的机会, 通过最优的重建方式, 在控制局部复发的同时最大程度恢复足部外形和功能。

我们通过对相关病例的临床特征、手术方式、术后恢复情况、随访资料进行总结, 分析各类皮瓣的优缺点及远期疗效。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性收集湖南省肿瘤医院骨软组织科2011年3月—2017年12月收治的91例经非截肢手术治疗的足底MM（均由我院病理科确诊）患者的临床资料, 包括性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤局部情况、有无淋巴结转移或远处转移、住院时间、手术方式及术后并发症、辅助治疗及常见不良反应、随访时间、生存状态。并对临床资料进行归纳总结、统计分析。91例患者均于手术前及辅助治疗前签署相关知情同意及风险告知书。

1.2 原发病灶扩大切除

91例患者均在手术前通过局部切除或部分组织活检病理确诊为MM, 术后病理结果均和术前病理结果一致。手术切缘均≥2 cm, 病灶内切缘、外切缘、上切缘、下切缘、基底部切缘均由病理证实无肿瘤残存。

1.3 术后缺损修复原则

（1）非负重区域、缺损面积相对较小（通常≤6 cm）、创面无明显肌腱骨质外露时选择植皮; （2）足底负重区域术后缺损修复遵循就近原则选择足底内侧动脉皮瓣、隐神经营养血管皮瓣或腓肠神经营养血管皮瓣修复。隐神经营养血管皮瓣及足底内侧动脉皮瓣通常修复≤6 cm的缺损; （3）负重区域、非负重区域缺损面积相对较大; 既往已行带蒂皮瓣修复; 局部复发需二次手术; 不宜植皮、不宜做带蒂皮瓣修复时均可选择股前外侧游离皮瓣。

1.4 区域淋巴结活检及淋巴结清扫

对于临床可疑淋巴结, 术前行细胞学活检或超声定位下穿刺活检, 病理证实为转移者, 直接行区域淋巴结清扫; 对于临床或影像学发现的淋巴结, 术前无法证实为转移癌的患者于术中行淋巴结活检, 阳性则行淋巴结清扫。

1.5 辅助治疗

Ⅰ期患者术后随诊观察, 无需行特殊辅助治疗, Ⅱ~Ⅲ期患者行以大剂量干扰素为主的综合治疗, Ⅳ期患者行以达卡巴嗪（dacarbazine, DTIC）为主的方案化疗。术前局部病灶较大, 考虑难以局部切除的患者术前先行上述方案化疗, 再行手术扩大切除, 术后联合大剂量干扰素治疗。

1.6 统计学方法

用统计学软件SPSS22.0、GraphPad Prism 7进行统计学处理及图形绘制, F检验分析不同患者临床特征的差异, Kaplan-Meier法绘制生存曲线, 单因素生存分析用Log rank检验, Cox回归模型对生存情况进行多因素分析, P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 临床资料分析结果

共收集91例接受非截肢手术治疗的足底MM患者的临床资料。按AJCC第8版皮肤黑色素瘤分期：Ⅰ期2例、Ⅱ期57例、Ⅲ期26例、Ⅳ期1例、分期不明5例。男55例、女36例, 男女比例1.53:1;年龄22~84岁, 中位年龄55岁; 病变位于足底负重区域69例（76%）、非负重区域22例（24%）; 病变均表现为逐渐增大的不规则黑斑、黑痣或深色肿块; 67例（74%）患者就诊时明确有皮肤表面局部的破溃渗液、瘙痒及疼痛; 23例（25%）患者先有黑痣、肿块等病变, 因自行挑破病灶, 自行用药等不规范处理使原发病变突然增大或出现破溃并长期不愈; 15例（16%）患者有局部的外伤史（钉子或竹刺扎伤、非清洁重物砸伤及非清洁异物割伤、烫伤等）或皮肤病史, 病变长期不愈, 并逐渐出现肿块或局部皮肤颜色改变; 69例明确记录肿瘤直径大小的患者中, 35例（51%）患者肿瘤最大径≥3 cm。

2.2 治疗方式及疗效分析

2.2.1 手术方式选择及术后情况分析

植皮患者22例, 其中19例（86%）植皮Ⅰ期存活, 术后恢复满意。腓肠神经营养血管皮瓣修复25例、隐神经营养血管皮瓣修复7例、足底内侧动脉皮瓣修复26例、股前外侧游离皮瓣（均修复足底负重区域）修复11例。皮瓣术后恢复情况分为三类：Ⅰ皮瓣完全存活, 无坏死感染等, 伤口甲级愈合; Ⅱ皮瓣有局部缺血、肿胀、渗液等, 经对症处理及积极换药后伤口愈合; Ⅲ皮瓣完全坏死或大部分坏死, 皮瓣感染（细菌培养阳性）, 行二期手术或二期清创植皮等处理后皮瓣存活, 伤口愈合。F检验分析得出腓肠神经营养血管皮瓣、隐神经营养血管皮瓣、足底内侧动脉皮瓣、股前外侧游离皮瓣术后皮瓣恢复情况差异无统计学意义, 见表 1。除未达出院标准出院和非皮瓣因素明显延长住院时间的患者, 行股前外侧游离皮瓣修复的患者术后平均住院日少于行腓肠神经营养血管皮瓣及足底内侧动脉修复患者术后的平均住院日, 而隐神经营养血管皮瓣修复患者术后平均住院日与以上三者差异均无统计学意义, 见表 2。

32例患者因术前无法明确淋巴结转移情况, 术中先行淋巴结活检, 6例为阳性, 改行淋巴结清扫, 21例患者于术前已证实存在淋巴结转移, 术中直接行淋巴结清扫术。术后并发症主要表现为皮肤缺血坏死、淋巴漏、伤口感染、裂开等。

2.2.2 辅助治疗方式及常见不良反应

获访患者中：Ⅰ期患者2例, 术后未行特殊治疗; Ⅱ~Ⅲ期共51例患者行术后辅助治疗, 其中化疗+大剂量干扰素治疗患者4例, 大剂量干扰素治疗患者41例, 仅行化疗患者6例; Ⅳ期患者1例, 行化疗+白介素-2+中医药抗肿瘤治疗; 5例患者治疗情况不详, 5例患者拒绝接受辅助治疗, 17例患者于早期中断治疗。所有化疗及干扰素治疗患者都出现了Ⅰ~Ⅱ度骨髓抑制, 经对症治疗及停药后恢复, 其余常见的不良反应表现为低热、消化道症状、乏力、肌肉酸痛、过敏、肝功能损伤等, 经积极对症处理后症状均可缓解。

2.3 术后局部情况分析

91例患者中, 81例患者获得随访, 获访率89%, 其中死亡患者19例, 死亡率23.5%。获访患者均在术后3月内伤口完全愈合拆线, 6月内正常穿鞋行走, 术后并发症主要表现为局部麻木、疼痛或活动后肿胀, 见表 3, 但日常生活均能自理, 可从事轻体力劳动, 获访患者均对足部外形及功能恢复满意, 见图 1。

2.4 预后因素分析

术后患者1年、2年、5年生存率分别为100%、83%、67%, 见图 2。患者性别、术式、分期、原发灶最大径、辅助治疗与预后的关系, 见图 3。进一步行单因素和多因素生存分析, 结果显示：术式、性别不影响患者的远期生存率, 而原发灶最大径≥3 cm、Ⅲ期及未接受全身辅助治疗的患者5年生存率明显降低, 见表 4~5。

3 讨论

我国MM发病率逐年升高, 主要发生在肢端, 其原因尚不明确, 但有临床研究表明不当的物理刺激（刀割、盐水、冷冻、激光等）是引起我国肢端恶性痣的重要因素, 且大多数MM患者是在Ⅱ或Ⅲ期确诊^[2], 我科收集的足底MM符合以上结论。有文献表明, 足底MM可能代表着一个特殊亚群, 需要特殊的诊疗^[3]。对于足底MM的发生发展、治疗及预后还需进一步探索。

足底MM需要在尽可能保留肢体的前提下达到安全的外科手术边界, 我科接诊患者多为局部晚期, 故切缘均≥2 cm。足底软组织缺损的重建为足底恶性肿瘤的外科治疗带来了极大挑战, 由于足底特殊的解剖结构和承担的巨大功能, 使得足底软组织缺损严重影响患者的生存质量, 故需要与原足部皮肤颜色相近, 能承受日常应力和负荷的组织进行修复。近年来, 随着皮瓣外科的不断发展, 足底软组织缺损的难题也逐步攻克。隐神经营养血管皮瓣、腓肠神经营养血管皮瓣在临床中的应用也更加广泛、更加成熟。

远端蒂腓肠神经营养血管皮瓣在临床中最为常见, 主要用于修复小腿下段及足踝部软组织缺损, 该皮瓣存在以下特点：（1）操作相对简单, 皮瓣切取范围大, 厚度适合且不牺牲主要血管、神经, 皮瓣血供丰富; （2）对供区损伤小, 术后对小腿外形及功能影响较小; （3）由于切断一条皮神经, 术后可能有足感觉异常及形成痛性神经瘤。

隐神经营养血管皮瓣经过30多年的系统研究, 在下肢软组织缺损的修复中亦发挥着举足轻重的作用。隐神经营养血管皮瓣有以下特点：（1）仰卧位可行手术, 解剖恒定, 操作简单, 皮瓣相对轻薄, 不牺牲主要血管神经, 皮瓣血运丰富; （2）切口位于小腿内侧, 对供区外形影响较小; （3）皮瓣切除范围有限, 牺牲一条大隐静脉及浅表感觉神经, 易造成感觉缺损及静脉回流障碍。

足底内侧动脉皮瓣位于足内侧非负重区域, 皮瓣颜色外观与足底相似, 被认为是修复足底软组织缺损的优良选择。该皮瓣有以下特点：（1）手术面积小, 解剖恒定, 操作简单, 皮瓣最接近原足底皮肤组织, 外形可观, 耐磨性好, 厚度及质量最佳, 保留了皮瓣的感觉功能; （2）皮瓣位于足内侧, 对外观影响最小, 供区并发症相对较少; （3）切取范围有限, 血管游离长度有限, 可覆盖的缺损位置有限; （4）供区皮肤无法直接缝合, 仍需游离植皮覆盖创面。理论上来说, 足底内侧动脉皮瓣相比上述两种带蒂皮瓣具有以下优势：血管蒂游离较短, 手术区域小, 操作简单, 手术中对血管及血管蒂的操作刺激较少, 减少了血管痉挛, 术后皮瓣血供相对较好。但本研究病例数较少, 尚不能认为足底内侧动脉皮瓣术后情况优于隐神经营养血管皮瓣及腓肠神经营养血管皮瓣。

以上三种皮瓣均带蒂旋转至软组织缺损区覆盖创面, 蒂部血管容易因旋转受压, 导致血供障碍, 皮瓣坏死, 该类手术虽操作相对简单, 但术后并发症较多, 愈合时间相对较长。随着显微外科的逐步发展, 游离皮瓣在足软组织缺损的修复中起着越来越重要的作用。近十余年来, 游离皮瓣的运用已十分成熟。尤其是股前外侧游离皮瓣, 在临床的运用十分广泛^[4-6]。股前外侧游离皮瓣存在以下特点^[7-8]：（1）血管蒂长, 穿支稳定, 皮瓣血运可靠, 成活质量好; （2）可切取皮瓣面积大; （3）可携阔筋膜可修复腱性组织; （4）皮瓣内包含皮神经, 可与创面内的皮神经进行吻合, 保留皮瓣感觉功能; （5）对供区的外形功能影响较小; （6）皮瓣略厚, 尤其是女性患者, 修复足底区域稍显臃肿; （7）游离皮瓣的操作较为精细, 要求显微外科技术, 耗材、耗时相对较大。股前外侧游离皮瓣相比于带蒂皮瓣减少了因血管旋转而引起的血供障碍, 但血管断端需人工吻合, 存在因血管不匹配或吻合操作引起的血供障碍, 对术者有更精细的手术操作要求。

以上四种皮瓣各自存在优缺点, 在临床选择中有各自的适应症, 本研究结果显示四种皮瓣术后情况无明显差异, 创面均Ⅰ~Ⅱ期愈合, 术后足外形及功能较为满意, 但股前外侧游离皮瓣运用指针更广泛更灵活, 且术后皮瓣愈合速度是有显著优势的。

游离植皮常用于修复基底较平、血运较好的创面, 由于耐磨性差、易形成溃疡、存活不良等, 常不用于修复软组织量缺损较大, 或伴有肌腱、骨质外露的创面^[8]。植皮修复足跟术后缺损相比带蒂皮瓣修复坏死率明显增高, 术后足形态较差, 且溃疡明显。我科选择游离皮片修复非负重区域, 缺损小、无明显肌腱骨质外露的小创面, 术后皮瓣存活率高, 外形功能好, 手术简单, 术后恢复较快。

本研究表明：植皮、腓肠神经营养血管皮瓣、隐神经营养血管皮瓣、足底内侧动脉游离皮瓣及股前外侧游离皮瓣可个体化地应用于足底MM患者原发灶切除后的创面修复, 局部疗效满意, 术式选择与疾病进程、不良预后无关, 术式的选择只是最大程度缩短治疗进程, 尽可能减少因治疗手段带来的不良反应。本研究病例数较少, 无法得出更为精确的数据, 但就以上研究结果显示, 在经济情况及手术条件允许的前提下, 股前外侧游离皮瓣不失为更优的选择。

腹股沟淋巴结阳性是足底MM预后不良的重要因素。区域淋巴结清扫可以更好地局部控制疾病, 减轻肿瘤负担, 对于临床证实腹股沟淋巴结转移的患者, 在没有全身远处转移的情况下, 提倡腹股沟淋巴结清扫^[9]。但80%的患者术后出现严重并发症, 如淋巴漏、术区感染、伤口感染、血肿等^[9-10]。在规范、适宜的手术操作基础上有效预防淋巴结清扫术后并发症也是一大挑战, 但目前对于腹股沟淋巴结的清扫尚存争议, 相关治疗还有待进一步研究。

足底MM在争取手术切除的同时接受全身辅助治疗必不可少。术后辅助大剂量干扰素为国际认可的方案, 但该治疗对总体生存率的提高可能并不明确^[11]; 以DTIC为主的化疗在MM治疗中的作用是得到认可的, 但不良反应明显, 疗效有限。近年来, 靶向治疗及免疫治疗已逐渐应用于我国临床, 疗效已初见成效^[12], 但仍需进一步的临床观察。虽然国内亦有研究证实干扰素联合化疗治疗MM具有明显疗效^[13], 与本文结果相符, 但本次研究涉及年限较长, 治疗方案不统一, 且样本量较小, 故相关结论仍有待商榷, 因此本研究未对辅助治疗进行更深入的分析。

总之, 植皮、腓肠神经营养血管皮瓣、隐神经营养血管皮瓣、足底内侧动脉游离皮瓣及股前外侧游离皮瓣均适用于足底MM患者的术后创面修复, 疗效满意。虽然足底MM恶性程度高、预后不良, 但积极的综合治疗仍可显著改善患者预后。本次生存分析病例数较少, 且存在较多删失病例, 可能致结果不够客观, 关于足底MM, 还需更大的样本量进行更精确的分析。同时, 更呼吁足底MM患者要早期诊断、规范治疗, 以获得更长的生存时间和更好的生活质量。

作者贡献

陈柳含：细化研究方案、收集数据、统计分析数据及撰写论文

李先安：研究设计、提供原始临床资料，拟定文题、书写纲要等

吴宏伟：修改论文

张洋洋：收集数据

卜 洁：整理数据