0 引言

近年来，中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）和血小板与淋巴细胞的比值（PLR）作为炎性因子的重要代表之一，被证实与多种肿瘤的预后相关。NLR被证实为肾癌、胰腺癌、食管癌、胃癌等多种肿瘤的独立预后因素之一^[1-4]，PLR在胃癌、肝癌等恶性肿瘤预后中也具有重要价值^[5-6]。

尽管目前对于NLR及PLR可预测鼻咽癌患者预后已初步被报道^[7-9]，但缺乏针对局部晚期鼻咽癌的报道，且治疗方案不统一，故NLR及PLR是否可预测局部晚期鼻咽癌患者预后存在一定争议。因此，我们分析了一项随机前瞻性临床试验的数据，探讨NLR与PLR对局部晚期鼻咽癌患者治疗疗效的临床预测价值，并探讨NLR及PLR在指导局部晚期鼻咽癌患者选择时辰化疗时是否有临床指导意义。

1 资料与方法 1.1 选择标准

（1）经病理确诊的初治Ⅲ~Ⅳa/b期鼻咽癌患者（根据2010年UICC分期标准^[10]），均有可测量的肿瘤病灶；（2）KPS≥70；（3）年龄18~70岁，性别不限；（4）无主要器官的功能障碍，骨髓造血功能、肝、肾功能正常；（5）无急性损伤、急性炎性反应、血液系统疾病、免疫系统疾病；（6）患者无体格或精神疾病，并经研究者认为患者可完全或充分理解本研究可能存在的并发症；（7）无妊娠或者泌乳期间。

1.2 临床资料

收集2015年7月至2016年12月一项来自贵州省肿瘤医院头颈肿瘤科随机前瞻性临床试验（临床试验注册号：ChiCTRNCT02937519）的病理诊断明确的局部晚期（2010年UICC分期为Ⅲ期或Ⅳa/b期）鼻咽癌患者的临床信息。108例患者随机分为常规组55例及时辰组53例；其中男78例、女30例；中位年龄47岁（18~68岁）；Ⅲ期21例、Ⅳa/b期87例，T1+T2期共7例、T3+T4期101例，N0+N1期32例、N2+N3期76例。常规组：男43例，女12例；中位年龄45（18~68）岁；Ⅲ期10例，Ⅳ期45例；中位NLR值3.02（1.07~5.53）；中位PLR值182.43（67.86~328.77）。时辰组：男35例、女18例；中位年龄（19~65岁）；Ⅲ期11例、Ⅳ期42例；中位NLR值2.28（1.01~8.17）；中位PLR值137.60（50.43~454.43）。

1.3 治疗方法

（1）放疗方法：两组均采用适型调强放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT），6MV-X放射源，剂量：GTVnx 69.96~73.92 Gy/33 f，PTVnx 69.96 Gy/33 f，PGTVnd 69.96 Gy/33 f，PTV1 60.06 Gy/33 f，PTV2 50.96 Gy/28 f，7~8周完成。（2）化疗方法：诱导化疗采用TPF方案，21天/周期，共2周期。常规组：多西他赛75 mg/m²，静脉滴注，d1；顺铂75 mg/m²，静脉滴注，d1天；氟尿嘧啶750 mg/（m²·d），d1~d5持续静脉泵入（120 h）。时辰组：用药剂量同常规组。多西他赛：凌晨03:30~04:30，d1，静脉滴注；顺铂10:00~22:00，d1~5，静脉泵入；氟尿嘧啶22:00~10:00静脉泵入。以上同步放化疗采用单药顺铂化疗2周期，21天/周期。常规组：顺铂100 mg/m²，d1、d22，静脉滴注。时辰组：顺铂100 mg/m²，第1天及第22天10:00~22:00静脉泵入。N3期及放疗后3月复查总体疗效未达CR的患者行2周期辅助化疗，方案同诱导化疗。

1.4 近期疗效评价及随访

按1.1版实体瘤治疗疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）^[11]于放疗结束即刻及放疗结束后3月进行评价疗效。

1.5 NLR、PLR的定义及分组

统计患者治疗前1周内血常规中性粒细胞、淋巴细胞及血小板的绝对值，NLR定义为中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值，PLR定义为血小板绝对值/淋巴细胞绝对值。计算出全组NLR及PLR值，按从小到大的顺序排列NLR及PLR，分别取第54及第55位NLR及PLR值，取其平均值即NLR及PLR中位值。以患者治疗前NLR及PLR的中位数作为患者NLR及PLR的截断值再分组。≤截断值者为低组，>截断值者为高组。

1.6 统计学方法

符合入组标准的患者将会按1:1的配置比例随机分配到组1和组2。随机的区组大小由统计设计人员确定，且每个区组内包含的组1和组2的患者人数相等。通过计算机随机组1与组2的入组顺序，患者按此随机顺序入组，并且在整个试验过程中保持不变。采用SPSS19.0统计软件包进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，对于正态分布或者经转化服从正态分布的资料采用独立样本t检验进行统计分析；计数资料采用频数（%）表示，采用普通卡方或似然比卡方检验进行统计分析；P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 即刻及治疗3月后的疗效

放疗结束时总体即刻疗效达完全缓解（complete response, CR）15例、部分缓解（partial response, PR）87例、疾病稳定（stable disease, SD）4例、疾病进展（progressive disease, PD）2例；原发灶CR 34例、PR 70例、SD 3例、PD 1例，转移淋巴结达CR 30例、PR 67例、SD 2例、PD 0例，远处转移1例。常规化疗组55例，时辰化疗组53例。88例患者随访到放疗后满3月疗效，其中原发灶疗效达CR 65例、PR 21例；转移淋巴结疗效达CR 55例、PR 18例、SD 1例；发现远处转移3例（其中2例患者未随访到原发灶及淋巴结疗效），故治疗结束3月后总体疗效达CR 58例、PR 26例、SD 1例、PD3例。

2.2 临床特征结果

108例患者治疗前NLR平均值为2.80±1.29，其中Ⅳa/b期患者的NLR平均值高于Ⅲ期患者（P=0.010），T3+T4期较T1+T2期有增高趋势（P=0.089）。治疗前PLR平均值为160.87±65.85，其中Ⅳa/b期高于Ⅲ期患者（P=0.010），见表 1。

2.3 治疗前NLR、PLR分组及近期疗效结果

2.3.1 高、低NLR及PLR分组及临床特点

患者治疗前NLR的中位数为2.65（1.01~8.17），>2.65为高NLR组，≤2.65为低NLR组。PLR中位数为159.60（50.43~454.43），>159.60为高PLR组，≤159.60为低PLR组。在T分期及总分期上，高、低NLR两组患者临床特点差异无统计学意义（P > 0.05），高PLR组患者T分期为4期患者多于低PLR组（P=0.002），总分期上高PLR组Ⅳ期患者多于低PLR组（P=0.002），其余临床特点两组未见明显差异（P > 0.05），见表 2。

2.3.2 高、低NLR及PLR组放疗后即刻疗效

不同PLR分组的转移淋巴结即刻疗效差异具有统计学意义（P=0.029），见表 3。

2.4 高、低NLR及PLR组放疗后3月疗效比较

高、低NLR两组放疗后3月的原发灶评价疗效、淋巴结疗效及总体疗效差异均无统计学意义（P > 0.05）。高、低PLR组放疗后3月的原发灶评价疗效及总体疗效低PLR组疗效优于高PLR组，差异具有统计学意义（P < 0.05），见表 4。

2.5 高、低NLR及PLR组常规组与时辰组即刻疗效比较

高NLR、低NLR患者常规组和时辰组即刻疗效差异无统计学意义（P=0.527, P=0.108）。高PLR、低PLR患者常规组和时辰组即刻疗效差异也无统计学意义（P=0.336, P=0.242）。高NLR、低NLR常规组和时辰组3月疗效差异无统计学意义（P=0.328, P=0.285）。高PLR、低PLR组常规组和时辰组3月疗效差异无统计学意义（P=0.897, P=0.934）。

3 讨论

越来越多的证据显示慢性炎性反应可促进肿瘤的发生发展^[12-14]。肿瘤细胞的细胞因子及肿瘤微环境可以激发系统的免疫应答^[15]，该应答中的循环免疫细胞如中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞及血小板的计数升高。NLR升高说明机体炎性反应增加，而淋巴细胞介导的抗肿瘤反应下降，进而易引起肿瘤恶化、转移、最终导致患者预后不良^[16-17]。PLR的升高提示血小板的相对升高，淋巴细胞的相对降低。血小板被认为与肿瘤细胞的生长、播散及血管形成有关^[18-19]。而淋巴细胞参与免疫监视，与清除肿瘤细胞有关，宿主免疫反应依赖于淋巴细胞。

李晓惠等^[20]前瞻性研究了226例初治鼻咽癌患者，分析治疗前NLR与放疗剂量及放疗结束后3月疗效的关系，结果显示T3+T4期NLR高于T1+T2期，男性的NLR高于女性（P=0.039, P=0.032），随着NLR升高鼻咽癌患者放疗敏感度逐渐降低，较敏感组和中等敏感组差异显著（P=0.043）。本研究发现NLR及PLR均与鼻咽癌分期存在一定的联系，Ⅳa/b期患者的NLR及PLR值高于Ⅲ期患者（P=0.010），T3+T4期NLR值较T1+T2期也有增高的趋势（P=0.089）。本研究未得出男性NLR值高于女性的结果，这可能与本组研究病例数较少有关。An等^[21]研究结果提示年龄、N分期是影响鼻咽癌患者预后的因素，但本研究近期观察未发现年龄及N分期与NLR及PLR差异之间的联系，还需要长期随访。本研究患者在根治性放疗结束即刻及放疗后3月高、低NLR组疗效差异无统计学意义，结果也与李晓惠等研究结果类似。可能提示NLR对局部晚期鼻咽癌患者的近期疗效预测价值不佳，确切结果有待进一步扩大病例数及继续随访。放疗结束时，高PLR组患者的转移淋巴结疗效较低PLR组差（P=0.029）；放疗后3月，高PLR组患者原发灶疗效及总体疗效较低PLR组差（P=0.012, P=0.027）。治疗前PLR值可能是预测患者近期疗效的生物指标。

目前研究提示NLR及PLR与鼻咽癌预后有一定关系，但多数研究中分期及治疗方式不统一。本研究针对局部晚期患者，采用相同治疗方案减少了偏倚。He等^[22]按NLR的四分位间距将患者分为四组，Li等^[23]建立的鼻咽癌预后分期模型研究了NLR与鼻咽癌患者预后的关系，结果均发现NLR是影响患者预后的独立因素。本研究病例数较少且单中心限制了上述分组方法的使用，基于数据的特征，本研究选择了中位数作为分组的截断值。而本研究最终目的在于观察患者的长期生存及预后，目前入组病例数有待进一步扩大，更准确的结果需要继续延长观察时间。

本研究是来自本中心一项随机前瞻性研究的临床资料，化疗方案的治疗药物及剂量完全相同，只是在给药时间上有差别，分为时辰给药和常规给药（而既往文献研究报道中的治疗方案不一致），本研究另一目的亦渴望了解时辰给药模式是否对NLR、PLR提示预后不佳的病例能改善预后的可能。本中心既往的一项鼻咽癌Ⅱ期临床研究结果表明，时辰诱导化疗可提高患者的局部控制率^[24]，减轻患者的化疗不良反应，而本研究结果提示，时辰化疗与常规化疗给药方式在患者即刻疗效及放疗后3月疗效中各组差异均无统计学意义，这可能与本研究患者病例数少，且随访时间短有关。因此，需要扩大临床病例数及延长观察时间获得进一步研究结果。

综上所述，NLR和PLR均与鼻咽癌临床分期有关，分期越晚，NLR和PLR值越高。NLR对患者的近期疗效预测价值欠佳，需要进一步扩大数据。PLR可能是预测局部晚期鼻咽癌患者近期疗效的指标，高PLR患者的近期疗效差。NLR及PLR的临床指导意义有待进一步探讨。

作者贡献

唐红：数据收集、整理、分析、论文书写；吴伟莉：指导课题、修改论文；金风：指导课题；龙金华：指导临床试验；李媛媛、罗秀玲、龚修云、陈潇潇：实施临床试验；张芒：收集、整理数据；杨春李：收集数据