0 引言

放射治疗是肿瘤综合治疗的重要组成部分，有52.3%的肿瘤患者在抗肿瘤治疗过程中需要接受放射治疗^[1]。随着接受放射治疗人数增加和患者总生存的改善，暴露出越来越多的放射治疗相关不良反应，其中放射相关心脏疾病（radiation-related heart diseases, RRHDs）已成为胸部放射治疗肿瘤患者的非肿瘤死亡的主要原因之一^[2-3]。放射相关心脏损伤研究主要集中于有较长生存期且得以发展成临床上有意义的晚期心脏损伤患者，例如霍奇金淋巴瘤和早期乳腺癌患者。根据早期乳腺癌临床试验协作组（Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group, EBCTCG）的Meta分析结果，术后放疗可使乳腺癌患者的15年乳腺癌死亡风险降低5%，但是发生致死性心血管事件的相对风险却会增加[比率比（rate ratio, RR）=1.27]。霍奇金病的纵隔放疗后发生致死性心血管事件的相对风险可达RR:2-7^[4]。由于RRHDs的发生首要因素是心脏所受电离辐射的体积和剂量，但鉴于RRHDs的长潜伏期和诊断的特异性不足，始终无法确定心脏照射体积剂量的推荐阈值。本文拟对心脏照射剂量体积分布转变及风险变化、心脏照射剂量学评价指标、影响心脏照射剂量体积分布的其他技术及放射相关心脏损伤的监测方面最新进展进行综述和探讨。

1 放射治疗主流技术、心脏照射剂量体积分布转变及风险变化

放射性心脏损伤与心脏受照的剂量体积显著相关，最有效的心脏保护措施是尽量避免心脏的照射^[5]。放射治疗的体积剂量分布的改变是随着过去50年放射主流技术改变而改变：心脏照射的剂量体积经历了从大体积、高剂量到小体积、高剂量再到现代以IMRT为主流的精确放射治疗时代的大体积、低剂量分布。

早期胸部放射治疗时，由于受到技术限制，无论肿瘤靶区还是正常器官都接受大体积、高剂量的照射，全心的平均剂量常大于30 Gy。高剂量下心脏损伤的潜伏期比较短，放疗后1~2年就会出现非特异的临床症状，其严重程度与心脏辐射剂量高度相关。当乳房切线野成为早期乳腺癌放射治疗的主流技术后，心脏高剂量区主要集中于左心室前壁（冠脉左前降支分布的范围）的小体积区域内。长期随访证实，高剂量暴露区域也是放疗后冠状动脉粥样硬化和心肌梗死的最常发生部位。美国Duke大学的一项研究首次展示了左乳腺癌切线野放射治疗后左心室心肌壁灌注缺损SPECT图像与照射野完全一致，如果乳房切线野处方剂量为50 Gy，则此心脏灌注缺损区的受照剂量高达10~40 Gy甚至更高^[6]。长期的随访结果显示：在该模式治疗下，早期乳腺癌患者放疗后心脏事件的死亡风险潜伏期明显延长，放疗后20年仍处于上升趋势，其中左乳腺癌患者的心脏事件风险要显著大于右侧。最近一项纳入13个研究289 109名患者的Meta分析^[7]发现，1992年之前诊断的乳腺癌患者，左侧乳腺癌放疗后心血管疾病的死亡率要明显高于右侧，在随访15年后更明显。但是1992年后诊断的患者中不再出现左右侧乳腺癌心脏损伤的差异。在过去40年中（1970—2006年），心脏受照剂量逐步降低，冠脉左前降支的受照剂量也在逐步降低，相应地，RRHDs也在逐渐减少。

通过降低照射剂量及心脏暴露体积，也可以减少霍奇金淋巴瘤放射治疗相关心脏毒性的发生。从最初的以斗篷照射（mantle radiation）为代表的区域照射（regional radiotherapy）到累及野放疗（involved-field radiotherapy），再到受累淋巴结野放疗（involved-node radiotherapy），以上趋势大幅度缩减了照射靶区，在心脏受照剂量降低的同时也降低了放射相关心脏疾病的发生风险^[8]。

本世纪以来，调强放射治疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）已成为主流技术，在大幅度改善靶区剂量均匀性、提高靶区剂量覆盖率的同时，心脏受照剂量体积分布也变为相对的大体积、低剂量模式^[9]。同时也造成心脏平均剂量（mean heart dose, MHD）和低剂量区的剂量-体积显著增加。Coon等^[10]的研究发现，与三维适行放射治疗技术相比，调强放射治疗技术可以降低左侧乳腺癌患者的心脏V35（0.7% vs. 3.6%），却显著增加了心脏平均剂量（分别为2.63 Gy vs. 4.04 Gy）和V20（15% vs. 22%）。

Ma等2013年在乳腺癌术后胸壁和区域淋巴结一体化IMRT的探索性研究中发现，就当时的治疗技术，心脏平均剂量为8.67 Gy，其中56%的心脏体积接受了低于5 Gy的剂量^[11]。后续Cao等首次发现在乳腺癌IMRT治疗下，心脏受照剂量模式的改变：局部高剂量降低，低剂量暴露增加，心脏低剂量体积和平均剂量的增加与左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）的一过性下降有显著相关性^[12]。在扩大样本量后，此发现再次得到验证^[13]。鉴于LVEF的不敏感，同一团队再次以相对复杂的早期舒张功能障碍作为研究终点，结果显示放疗相关舒张功能障碍发生风险与心脏低剂量区的剂量体积亦显著相关^[14]。这与对日本核弹幸存者的随访结果提示的意义相似，即小剂量的心脏暴露仍可能增加心脏事件的风险^[15]。

2013年Darby的研究明确指出放射相关心脏损伤没有安全阈值，即使中位心脏平均剂量4.9 Gy，心脏事件发生风险也随着心脏剂量的增加成比例上升，全心平均剂量每增加1 Gy，心脏长期损伤风险就会增加7.4%，简言之，只要有剂量就会有损伤^[16]。Van den Bongaard等^[17]首次在三维放疗技术的支持下验证该结果，在放疗后9年，平均心脏剂量每增加1 Gy心脏事件风险增加16.5%，与Darby的研究结果基本一致（0~4年：16.3%，5~9年：15.5%）。

除了IMRT，容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy, VMAT）和螺旋断层放疗（helical tomotherapy, HT）都将成为今后放射治疗的主流技术。剂量学研究表明，与IMRT相比，VMAT和HT可以进一步提高靶区覆盖率和剂量均匀性，并降低危及器官（organ at risk, OAR）的高剂量覆盖^[18-20]。同样，如果不给予严格的限量，心脏的低剂量照射区也会增加，并转化成相对较高的MHD^{[9, 21]}。Schubert等对比了在左侧乳腺癌中应用不同IMRT和HT技术时正常组织剂量，其结果示HT的心脏最大剂量点（Dmax）降低（P=0.020; Dmax=33.9±7.7（Gy）），但心脏平均剂量（Dmean）升高（P=0.039; Dmean=3.9±1.3(Gy)）^[22]。

在以调强放射治疗为主流放疗技术的环境下，心脏照射剂量体积分布从小体积高剂量到大体积低剂量的转变已经降低了很多急性不可控风险，但是心血管疾病是一类受年龄影响的长期慢性疾病，我们不能满足于仅仅控制恶性急性心血管事件的发生，还应降低远期风险，改善和提高患者的长期生存质量，所以应综合考虑和权衡全心脏平均受照剂量、低受照剂量区体积以及局部结构的高受照剂量等因素，才可能从剂量学角度真正实现心脏保护。在上述的3种因素中，应进一步探讨哪种因素对RRHDs的影响更大。

从上述大量的信息中可以归纳如下，虽然新的放射治疗技术需要经历成熟优化过程才能不断提高现代放射治疗技术下的心脏安全性，但是随着放射治疗的物理精准性不断提升，左侧乳腺癌患者的心脏照射体积剂量已经呈现逐步下降的明确趋势，这也要求临床放射治疗不断摸索最佳的体积剂量评判参数。

2 心脏照射剂量体积评价指标

剂量-体积直方图（dose-volume histogram, DVH）是评价包括心脏在内的正常组织照射剂量最常用的分析工具。心脏照射剂量评估最简单的指标是最大剂量和平均剂量。参数模型是用于预测放射相关心脏毒性风险的工具，常用的参数模型为LKB（Lyman-Kutcher-Burman）模型、NTCP（normal tissue complication probability）模型、RS（relative seriality）模型及gEUD（generalized equivalent uniform dose）模型。

对于乳腺癌来讲，临床正常组织效应量化分析模型（quantitative analysis of normal tissue effects in the clinic, QUANTEC）建议对于左侧乳腺癌全心V20≤5%且V10≤30%，对于右侧乳腺癌全心V20=0且V10≤10%，正常组织并发症概率（NTCP）模型预测如果全心V25 < 10%，放疗后15年心脏相关疾病死亡风险 < 1%^[5]。Taylor等对2010—2015年间214例关于乳腺癌放疗的剂量学研究进行了系统回顾，其结果显示：现今技术下全心平均剂量为4.4 Gy，其中右侧为3.7 Gy，左侧为5.2 Gy，更有研究中心报道：包括左侧乳腺癌在内的心脏剂量≤2 Gy^[23]。利用线性无阈值模型（linear no-threshold model, LNT）对来自75个临床试验的4万多例患者进行Meta分析，结果显示：当全心平均剂量 < 2 Gy时，心脏死亡率 < 全心剂量高于4 Gy时的一半^[24]。

放射治疗对所有的心脏亚结构，包括心包、心肌、冠状动脉、心脏瓣膜及心脏传导系统，均可造成损伤，主要表现为心包炎、瓣膜纤维化、心肌间质纤维化、冠脉硬化及心律失常。目前尚无证据表明不同的心脏亚结构对辐射剂量及体积的放射敏感度不同。但是，根据接受放射治疗的胸部肿瘤类型不同，受影响的心脏亚结构及RRHDs风险也不同。对于肺癌，Wang^[25]的临床研究结果显示：Ⅲ期非小细胞肺癌患者放射治疗后心包事件的发生与全心受照剂量体积、右心房及左心房受照剂量体积显著相关（全心V30: P=0.024，左心房V30: P=0.001，右心房V30: P=0.013），缺血性心脏事件与全心和左心室受照剂量体积相关（全心V30: P=0.048，左心室V30: P=0.012）。肺癌及食管癌放射治疗中心脏受照剂量体积与肿瘤的位置及纵隔淋巴结受累范围明显相关。就乳腺癌而言，受照剂量较高的心脏亚结构为左心室及左冠状动脉。van den Bongaard等^[17]发现左心室接受5 Gy的体积参数（LV-V5）与急性冠状动脉事件（ACE）的累计发病率明显相关（HR: 1.016; 95%CI: 1.002~1.030）。从心脏亚结构的角度来讲，相比于MHD，LV-V5是评估NTCP模型更好的参数。从高危亚结构方面优化，可通过调整照射野角度来降低冠脉左前降支（left anterior descending, LAD）的剂量。Kirova等^[26]和Feng等^[27]研究提出：三维心脏和冠状动脉重建及心脏计算机断层扫描图谱能较准确地指导心脏亚结构的靶区勾画，但其临床应用价值尚需验证。在精确放射治疗时代，在限制全心脏平均剂量与特定亚结构的受照剂量方面要权衡利弊，如果仅考虑心脏亚结构的高受照剂量，将可能增加心脏的平均剂量及其他部位的剂量。

对于放射治疗同期接受化疗（尤其是蒽环类药物）的恶性淋巴瘤患者，因为个体肿瘤靶区差异大，难以给出均一的剂量推荐，原则上最低限度应将全心平均剂量限制至15 Gy以下，临床上需要根据化疗后残余肿瘤区域而进行个体化靶区勾画^[5]。

3 影响心脏照射剂量体积分布的其他技术 3.1 呼吸控制技术

呼吸控制技术主要包括：主动呼吸控制技术（active breathing control, ABC）、深吸气屏气技术（deep inhalation breath holding, DIBH）、呼吸门控技术（respiratory gating）、实时肿瘤跟踪系统（real-time tumor tracking system, RTTTS）、四维适形放射治疗（four-dimensional conformal radiotherapy, 4D-CRT）及上述方法的联合应用。呼吸控制技术可以减少呼吸运动引起的靶区位移，提高治疗精确度，也可以通过胸廓解剖改变来降低心脏受照剂量。需要根据患者的个体特征及放疗区域来决定应用与否和适用技术。与自由呼吸相比，应用呼吸控制技术可以较显著地降低MHD及LAD的照射剂量^[28]。

3.2 固定姿势

乳腺癌放疗的常见固定姿势包括仰卧位、俯卧位和侧卧位。对于大乳房女性，俯卧位和侧卧位可以降低大乳腺女性的心脏受照剂量，但是可能增加小体积乳腺女性的心脏受照剂量^[29]。其主要原因在于，乳腺体积的大小可以影响固定姿势下的心脏受照剂量体积分布，例如在仰卧位放疗体位下，大而下垂的乳腺会因为重力作用而横跨胸壁，不可避免地使心脏受照的剂量体积增加。一项研究纳入了400例患者并分成三个乳腺体积组：< 750 cm³、750~1500 cm³和 > 1500 cm³，发现乳房体积≥750 cm³的左侧乳腺癌患者中有85%的患者俯卧位时心脏受照体积更小^[30]，推荐拥有大乳腺的患者应用俯卧位的固定姿势。Bronsart等^[31]的一项大型单中心临床研究结果显示，应用侧卧位行全乳放射治疗不仅可以得到较好的剂量均匀性，更能大幅降低心肺等危及器官的毒性，根据其研究结果，侧卧位适用于所有行全乳放射治疗的患者，尤其那些拥有大而下垂的乳腺、漏斗胸、年老且心肺功能差的患者。

3.3 质子治疗

质子治疗无论应用于乳腺癌保乳术后还是乳房切除术后均能明显降低MHD。再者，对于左侧乳腺癌患者，亦能大幅度改善其他心脏参数如V5、V20和LAD^[32]。主要原因在于质子可在组织中有选择性地释放能量，在射程终点处形成一个尖锐的剂量峰，称为Bragg峰。如果控制好射程，则可以原则上让心脏的平均剂量降低到接近0。质子治疗在左侧乳腺癌放射治疗中的关注程度不断增高，同时在大幅度推广之前，有两个根本性问题需要回答：一方面是高昂的建设成本和运行费用，同时目前光子放疗的技术下左侧心脏的平均剂量已经大幅度下降，所以它应选择性地应用于存在心血管事件高风险的患者才能体现最大获益，对高风险患者需要更好地定义；其次，射程控制是质子治疗疗效和安全性的最核心质量控制，只有在这个方面做到万无一失，才能让质子治疗对心脏的保护作用得以体现。

4 放射相关心脏损伤的监测

由于现代放射治疗技术下的心脏损伤基本呈现长潜伏期的亚临床表现，所以对于霍奇金病（尤其是儿童或者年轻患者）、早期乳腺癌（尤其与蒽环类药物和靶向治疗联合应用时），必须告知患者发生晚期心脏毒性的可能性，并保持心脏病和肿瘤学科之间长期随访。最常用的指标是左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）。美国心脏病学会（American College of Cardiology, ACC）和美国心脏协会（American Heart Association, AHA）及欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology, ESC）均推荐经胸超声心动图（包括二维、三维超声心动图及组织多普勒等新技术）作为心血管疾病的重要监测指标^[33-34]。超声心动图由于其实用性、可重复性、非侵入性和无辐射暴露成为放射相关心脏损伤检测的第一道防线，但其敏感度较低，因无法检测出小于10%的差异而受到限制。心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging, CMR）可以用来更好地监测心肌病变，包括心肌水肿、灌注异常和心肌纤维化或坏死^[35]。心脏放射性核素成像，如单光子发射计算机断层成像术（single-photon emission computed tomography, SPECT）和正电子发射断层成像术（positron emission tomography, PET），比标准的二维超声心动图更加准确地检测LVEF的无症状下降，并与CMR和三维超声心动图等三维成像方法有更好的相关性。冠状动脉CT血管造影（coronary CT angiography, CCTA）作为非侵入性的技术，它能提供清晰的冠状动脉，并且对组织钙化有很高的敏感度。有研究提出化疗或放化疗引起的亚临床心脏毒性与应变分析有关，特别是基于无创超声心动图的整体纵向应变（global longitudinal strain, GLS）^[36]，比LVEF敏感。这些检测可以针对不同风险患者进行选择性使用。

在生物标志物方面，虽然尚缺乏针对放射相关心脏毒性的特异和敏感的生物标志物，但传统的心脏特异性生物标志物，如C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）、肌钙蛋白（troponin, TnI）等仍可传递有价值的信息。有研究结果证实上述标志物可作为放射相关心脏损伤的生物标志物^[37-38]，而其他研究并未发现其价值^[39]。临床上可以用这些生物标志物作为常规检测方法的补充。

5 展望

在以调强放射治疗为主流的精确放射治疗时代，需要前瞻性大样本的临床试验来密切有效地随访三维放射治疗时代胸部放疗患者的心脏毒性。并且需要进一步的研究证实心脏亚结构的剂量体积与效应关系，从而提出有临床应用价值的剂量-体积限制参数。寻找更敏感的心脏损伤监测指标，做到早期监测心脏亚临床损伤，早期干预。