0 引言

放疗是目前肿瘤治疗中的重要手段之一，70%的肿瘤患者在病程中可能接受放射治疗控制肿瘤的局部和远处转移。然而，在一些疗效较好、生存时间较长的恶性肿瘤中，研究者发现放疗相关心血管副作用和毒性显著地影响了患者的生存率。一项纳入34 825名乳腺癌患者的研究表明乳腺癌放疗增加了心脏疾病发病率^[1]。2005年发表的EBCTCG的荟萃分析显示对于早期乳腺癌患者，接受放疗的患者对比不接受放疗的患者15年心脏病死亡率上升27%（RR=1.27, P < 0.001）^[2]。Mulrooney等发表的一项基于14 358名儿童肿瘤患者的研究发现，相比患者的兄弟姐妹，接受过放疗的患者更可能出现充血性心力衰竭和心肌梗死等心脏疾病，当心脏平均剂量 > 35 Gy时，充血性心力衰竭的风险升高3.5倍，心梗风险升高2.6倍（HR=4.5, P < 0.001; HR=3.6, P < 0.001）^[3]。可见对于某些早期的肿瘤患者，虽然其生存时间较长，但是放射性心脏损伤严重制约了患者从治疗中获益。因此，放疗相关的心脏毒性反应及其预防控制技术引起了广泛的关注和重视。

1 放疗引起心脏疾病(radiation-induced  heart  disease,  RIHD)的病理生理机制

放疗对心肌细胞等的损伤分为直接效应和间接效应。直接效应是指射线使DNA双链断裂，间接效应指放疗后产生的氧自由基影响DNA的修复。放疗后心脏毒性的主要病理表现为急慢性的炎性反应和纤维化。放疗可以引起TGF-β等炎性细胞因子释放，导致内皮细胞基底膜的损伤。同时，放疗也可上调包括白介素在内的多种细胞因子，参与慢性纤维化的过程。虽然RIHD的病理生理机制尚未完全清楚，但是大量临床证据表明心脏同时作为串联器官及并联器官，各个结构均受到放疗的影响。

心包炎和心包积液是最常见的放疗后心脏疾病^[4]。心包内的毛细血管和间质内的细胞都可能产生放疗损伤。在接受放疗后的数月内，心包纤维性渗出和积液即可出现。大量心包积液甚至可以导致患者出现心包填塞。急性心包炎可以在放疗后即刻出现，大部分患者症状较轻，只有少数患者会发展为慢性心包炎，最终引起心脏功能受限。

心肌病变是RIHD较为严重的表现形式。放疗引起心肌损伤的机制主要是心肌缺血及纤维化。早在十九世纪七十年代，放疗引起的心肌组织损伤和纤维化在新西兰白兔中已成功建立了动物模型，在动物模型中的形态学改变和人体内一致，因此目前假设人体内纤维化形成机制和动物模型一致，构成心肌的组织中，最严重的改变为毛细血管内皮细胞改变，细胞质退化，最终导致毛细血管壁破裂、栓塞，由于微循环的衰竭，这种缺血可以导致心肌不可逆的损伤，继而导致纤维化^[5]。

冠状动脉及大血管损伤导致的疾病是最严重的RIHD。放疗后冠心病和粥样硬化性疾病表现相似。放疗引起的血管内皮细胞损伤、慢性炎性反应和DNA损伤等都参与了疾病演变过程^[6]。研究发现和普通粥样硬化性冠脉疾病相比，放疗引起的冠脉疾病在冠脉口可见粥样硬化病灶。显微镜下血管损伤处可见纤维化、纤维钙化及有大量胆固醇和脂肪组织沉积的纤维脂肪化病灶。

心脏瓣膜损伤主要表现为瓣膜纤维化及钙化。临床上，大部分患者无症状。瓣膜开闭不全导致的严重心脏功能受限少见。传导系统受累则主要表现为房室传导阻滞及右束支传导阻滞^[7]。

2 放疗与心脏损伤的关系

RIHD的发生与心脏受累剂量和解剖结构有密切关系。Darby等基于2 168名接受放疗的乳腺癌患者的数据，发现了平均心脏剂量和主要冠脉事件（包括心肌梗死和缺血性心脏病死亡）风险的关系^[8]。该研究发现乳腺癌患者平均心脏剂量为4.9 Gy，平均心脏剂量每提高1 Gy，主要冠脉事件的风险提高7.4%。这一效应从患者放疗后5年内即可出现，一直延续至放疗后30年。因为左乳腺癌患者心脏受量高于右侧，Harris等对比了左乳腺癌患者与右乳腺癌患者心脏疾病发病率和心源性死亡率，发现左乳腺癌患者心梗及冠心病发病率均高于右乳腺癌患者^[9]。2015年Maraldo等基于参与9项EORTC-LYSA临床试验，进行了针对6 039名霍奇金淋巴瘤患者的回顾性队列研究，发现平均心脏剂量是霍奇金淋巴瘤患者出现心血管疾病的重要预测因素，发病风险与平均心脏剂量呈等比关系，比值1.105（HR=1.015, 95%CI: 1.006~1.024, P=0.0014）^[10]。

除了平均心脏剂量，RIHD与心包和瓣膜等解剖结构受累剂量相关。Cutter等发现当心脏瓣膜受照射剂量 > 30 Gy时，霍奇金淋巴瘤患者出现严重瓣膜疾病的风险明显升高。当瓣膜剂量高于40 Gy时，放疗组瓣膜疾病累计危险度为12.4%，而瓣膜低于30 Gy时，累计危险度仅为1.6%^[11]。一项发表于2013年的基于食管癌患者的研究发现，过高的心包平均剂量是患者放疗后有症状心包积液的危险因素，平均心包剂量可作为有症状心包积液的预测指标，最佳截断值为36.5 Gy^[12]。

放疗相关性心脏毒性也受心脏受照射体积影响。心脏受照射体积越大，心脏毒性也越大。Ning等发表了一项非小细胞肺癌同期放化疗后心包积液发生率与预测因子的前瞻性研究。该研究发现V₃₅ > 10%是2度及以上心包积液的独立预测因子（P=0.002）^[13]。这一结果也肯定了Fukada等基于食管癌患者的回顾性研究。Fukada等回顾性分析了167例食管癌患者后发现V₄₅的大小可以预测有症状心包积液的发生，截断值为58%^[12]。另外，Ogino等进行了类似的研究，多因素分析发现心脏V₅₀和心包V₅₀都与心包积液发病相关（P < 0.001）^[14]。

因此，通过降低心脏剂量以及减少心脏受照射体积，可以一定程度上降低放疗相关心脏疾病的发病率，控制放疗相关心脏毒性。

3 降低心脏剂量的方法 3.1 改变放疗靶区和剂量

降低心脏剂量最直接的办法是减少心脏的受照体积和剂量。以乳腺癌放疗为例，接受内乳淋巴结照射的患者，其心脏受累剂量明显上升。Taylor等回顾了2003—2013年间的乳腺癌心脏剂量的研究，发现照射内乳淋巴结后平均心脏剂量可达8 Gy，而不照射内乳淋巴结的患者平均心脏剂量仅4.2 Gy^[15]。因此为降低心脏剂量、控制心脏毒性，对于复发风险较低且肿瘤位于乳腺外侧的乳腺癌患者，可以考虑省略内乳淋巴结放疗，只照射锁骨上下淋巴结引流区。对于部分低危保乳术后的乳腺癌患者，部分乳腺放疗可以代替传统的全乳切线野放疗。由于靶区明显缩小，心脏剂量也较全乳照射明显减小。Hiatt等比较了3D-CRT下部分乳腺放疗技术和全乳切线照射下平均心脏剂量，发现应用部分乳腺放疗后平均心脏剂量降低3.85 Gy（P < 0.01）^[16]。保乳术后的乳腺癌患者还可以考虑使用大分割放疗。常用的大分割放疗处方为40.05 Gy/15 Fx、42.5 Gy/16 Fx等。相比于常规分割，大分割放疗可能可以降低心脏受照剂量^[17]。

另外，传统的霍奇金淋巴瘤放疗采用斗篷野照射，心脏可能位于放疗野内，且受量难以控制。目前霍奇金淋巴瘤放疗开始采取累及野照射或者累及位置照射的策略，大大缩小了靶区范围，同时降低了心脏剂量。目前的研究认为累及野照射可以明显降低心脏剂量、瓣膜剂量以及冠状动脉剂量^[18]。

3.2 采用不同技术使心脏尽量远离放疗野

心脏受到意外照射的剂量大小取决于心脏解剖位置。以乳腺癌放疗为例，根治术后乳腺癌患者接受胸壁切线野照射时，由于心脏距离胸壁位置较近，射线不可避免的累及心脏。并且考虑到左前降支位于心脏前室间沟，其受累也非常明显。然而心脏随呼吸而上下移动，离胸壁的距离会在吸气末胸壁抬高时达到最大。因此利用呼吸运动特定时相进行放疗可以降低心脏剂量。成熟的技术，如深吸气屏气技术（deep inspiration breath hold, DIBH）已经广泛应用于临床。DIBH技术分为vDIBH和ABC DIBH两大类。vDIBH技术要求患者自主地深吸气后屏气一段时间，并在屏气时进行放疗，以保证在放疗时心脏距胸壁距离足够大。并且通过在患者胸壁上放置传感器，监控患者胸壁在整个呼吸过程中的运动轨迹。当心脏随呼吸循环离开预设位置靠近胸壁时，放疗暂停。而ABC DIBH技术则监控呼吸循环中气流变化，然后肺扩张到一定体积时阻断气流，使患者被迫屏气，并在患者被迫屏气的时间内进行放疗。研究证明这两种技术在降低心脏剂量方面没有差别。两种技术的差别主要体现在患者耐受程度上，患者普遍较难接受ABC DIBH，同时vDIBH能够节省治疗时间和花费。

多个研究证明DIBH技术可以降低心脏剂量和左前降支剂量。Joo等运用vDIBH技术显著降低了左乳腺癌患者平均心脏剂量（DIBH D_mean=279.3 cGy，自由呼吸D_mean=724.1; P < 0.001）以及左前降支剂量（DIBH D_mean=2368.9 cGy, 370.0~4415.0 cGy，自由呼吸D_mean=4079.1 cGy, 568.3~5359.3 cGy）^[19]。Mohamad等利用ABC DIBH技术治疗左乳腺癌患者同样取得成功，研究发现ABC DIBH技术下平均心脏剂量和平均左前降支剂量分别为2.2 Gy和9.4 Gy，自由呼吸下两者剂量分别为5.8 Gy和21.3 Gy^[20]。这些结果支持DIBH应用于左乳腺癌患者，特别是内乳淋巴结需要进行照射的患者。

接受保乳手术的乳腺癌患者术后都需要接受放疗。由于仰卧位时乳房变平，使得心脏离放疗靶区距离变小。因此，可考虑行俯卧位放疗使患者乳房下垂，增加放疗靶区和心脏距离。Mulliez等研究发现俯卧位IMRT优于仰卧位IMRT，可以明显降低心脏剂量^[21]。然而，Deseyne等基于小样本的研究发现俯卧位放疗能够降低肺受量，并没有明显降低心脏剂量。这可能是由于在重力的作用下心脏也发生了位移，反而缩小了与靶区间的距离^[22]。因此，相较于应用广泛的呼吸控制技术，俯卧位放疗技术仍需更多证据支持。

这两种技术可以联合使用。Mulliez等发现相较于自由呼吸下的俯卧位放疗，DIBH联合俯卧位放疗可以进一步增加心脏和乳房及内乳淋巴结引流区的距离，可以显著缩小邻近靶区的心脏体积（P < 0.05）。Mulliez等又从剂量学出发，发现DIBH联合俯卧位放疗的平均心脏剂量较自由呼吸下俯卧位放疗平均心脏剂量低（DIBH联合俯卧位放疗D_mean=1.3 Gy, 自由呼吸下的俯卧位放疗D_mean=2.2 Gy, P < 0.001）^[21]。

3.3 逆向调强（IMRT）技术的运用

逆向调强诞生于1982年，虽然其历史尚短，然而束流调强放疗（IMRT）因其可以给予肿瘤高剂量，同时降低正常组织的剂量，逐渐成为主流的放疗技术。IMRT得益于CT成像技术的应用和计算机技术的发展。IMRT的特点是先确定剂量分布，再通过计算得出合适的束流强度。这个过程被称为逆向调强。其优势在于当肿瘤形状不规则，特别是与正常组织相互交融时，其靶区呈“中空”或马蹄形，在这种情况下传统的放疗技术难以实现，只有IMRT才可以完成。因此，从适形角度看，IMRT是目前最好的适形放疗技术。

相比于二维照射，IMRT能够显著降低危及器官剂量。Beckham等比较了传统放疗技术和IMRT技术治疗下左侧乳腺癌靶区质量和危及器官剂量，发现IMRT技术明显降低了接受高剂量照射的心脏体积（IMRT vs. 2D, 1.7% vs. 12.5%, P < 0.001）^[23]。即使与3D-CRT技术比较，IMRT技术仍具有明显优势。Xie等比较了3D-CRT和IMRT技术进行左侧全乳照射，发现IMRT技术可以降低心脏高剂量区（> 40 Gy）的体积（P < 0.017），从而保护心脏，降低毒性^[24]。另外，Xu等2017年发表了一篇基于7项IMRT对比3D-CRT治疗食管癌的Meta分析。研究发现IMRT技术可以降低心脏V₅₀（平均体积降低4.78，95%CI: 0.88~8.86, P=0.02）^[25]。

IMRT技术也存在一些问题。第一，IMRT技术可以明显降低高剂量区的体积，但同时产生大量的低剂量区。对于低剂量区的效应，目前尚未明确。有观点认为，低剂量区可能会导致第二原发肿瘤的产生。因此，这提醒我们在使用IMRT技术保护心脏时，应警惕其他副作用。第二，在头颈部肿瘤中，IMRT技术应用更多。对于乳腺癌等肿瘤使用IMRT技术还不够长，缺乏直接的证据证明IMRT在心脏保护中的价值。第三，由于IMRT计划的设计和验证都很复杂，临床应用更耗时耗力。

3.4 质子放疗

质子射线的物理性质与光子射线和电子射线不同。质子射线进入人体后，在一定深度内能量缓慢释放，在其射程末端能量突然释放，释放后能量迅速衰减，形成一个剂量峰，即布拉格峰。利用质子射线这一物理特性，可以达到肿瘤受到最大剂量照射，同时肿瘤深处的组织剂量接近于零。从1954年Tobias等首次使用质子射线治疗患者开始，目前已有3万名患者接受了质子放疗。目前质子束流调强等适形技术已经成熟，这使质子放疗在保护正常组织方面有着最优的效果。现有的剂量学研究表明铅笔束质子放疗（IMPT）能够明显地降低乳腺癌患者放疗后平均心脏剂量（P < 0.05），同时降低左前降支平均剂量、最大剂量和最小剂量（P=0.05）^[26]。和IMRT技术类似，IMPT（束流调强质子放疗）也可以和DIBH等技术联合。IMPT结合呼吸控制技术后能够最大程度地降低心脏剂量和左前降支剂量。自由呼吸下的IMPT已经可以取得低于呼吸控制下IMRT的心脏剂量^[27]。

对于质子放疗来说，最大的问题在于其花费。质子放疗花费极高，难以普及，这限制了质子放疗在临床上的应用。

3.5 放疗心脏保护剂

目前，放疗心脏保护剂的研究仍局限于实验室阶段，暂时还没有放疗心脏保护药物进入临床应用。放化疗正常细胞保护剂阿米福汀虽然在实验室阶段被证明具有心脏保护效应，但是缺少临床试验证实^[28]。除此之外，四氢蝶呤、左旋肉碱和富氢水也在细胞实验或动物实验上被证明具有降低心脏副作用的效果^[29-31]。

4 放疗引起心脏疾病的早期诊断

虽然在病理生理研究中已观察到在放疗后20天即可出现明显的毛细血管损伤，但在临床上观察到有症状的RIHD并不多见。Darby等研究发现放疗引起的主要冠脉事件（包括心肌梗死和缺血性心脏病死亡）可在放疗结束后5年内发生，然而临床上最常见的情况是在放疗后数十年发现^[8]。RIHD表现不尽相同，评估其轻重程度可采用CTCAE分级。

心脏损伤的早期诊断主要依赖影像学检查。心脏彩超可用于观察心脏内形态学方面的改变，预测心包、瓣膜和心室整体功能的改变。同位素SPECT可用于对冠心病、冠状动脉及其分支病变的检查。其原理为有功能的心脏细胞对放射性药物选择性摄取并浓聚，从而使正常心肌显影而病损区不显影。心肌摄取示踪剂的量与局部心肌血流灌注量成正比。临床上最常用的示踪剂为氯化亚铊（²⁰¹Tl）和^99mTc标记的异睛类化合物（^99mTc－MIBI），示踪剂经静脉注射后，能被心肌细胞摄取而使心肌显像，心肌每个部位聚集放射性物质的多少与该部位冠状动脉血流灌注量正相关。心肌梗塞和心肌缺血分别表现为病灶处放射性缺损和放射性减低。

5 总结与展望

目前心脏毒性的研究仍存在一些问题。随着肿瘤患者生存进一步延长，如何降低非肿瘤死亡率变得愈发重要。新技术的应用已经显著的降低了肿瘤患者心脏剂量。但是剂量学的优势是否能转换成临床上的获益尚未可知。因为呼吸控制等技术进入临床的时间尚短，长期的随访资料难以获得，同时心脏毒性可以发生在放疗后30年内，所以目前缺乏高质量的临床证据。并且随着新的化疗药物和靶向治疗药物的问世，具有心脏毒性的赫赛汀和阿霉素等药物使用日益增多，当放疗与这些药物合用时所产生的心脏毒性也需要重新评估。当然从目前的趋势来看，随着对心脏毒性的重视，心脏保护技术将得到进一步应用。IMRT技术已经成为主流的放射治疗技术，大分割放疗在乳腺癌等疾病中应用越来越广泛。呼吸控制技术在胸部肿瘤的治疗中，特别是SBRT技术中已经取得了很大的成功。为了明确质子放疗在心脏保护中的价值，2016年Francis等发起了RADCOMP研究，该研究预计纳入美国所有质子治疗中心的1 716名患者，研究终点为主要冠脉事件和肿瘤控制（尚在入组过程中）。因此随着研究的进一步深入，会有更多更高质量的临床证据出现，帮助患者选择恰当的心脏保护技术。