0 引言

化疗相关性腹泻(chemotherapy-induced diarrhea, CID)是腹泻的常见类型之一, 以氟尿嘧啶类和伊立替康引起的腹泻发生率最高, 高达80%^[1]。现报道我院1例替吉奥(S-1)化疗所致腹泻经蒙脱石散及洛哌丁胺治疗失败后使用地塞米松治疗的临床诊疗过程, 效果良好, 并复习相关文献, 报道如下。

1 临床资料

患者, 男, 55岁, 于2013年10月29日因“发现双颈肿物5月余”来我院就诊, 鼻咽镜活检后确诊为鼻咽非角化性未分化型癌, 临床分期为T2N3M0 ⅣA期(AJCC第7版分期)。根据诊疗规范及多学科会诊后给予放化综合治疗。于2013年11月6日—11月29日行“多西他赛120 mg d1+顺铂40 mg d1~3”方案诱导化疗2周期; 并于2013年12月10日—2014年1月21日行同步放化疗(单药顺铂120 mg同步化疗两周期; 原发病灶和阳性淋巴结分别给予95% PGTVT及PGTVN 71.5 Gy/30f照射放疗)。于2014年3月5日—3月7日予“多西他赛120 mg d1+顺铂40 mg d1~3”方案辅助化疗一周期。放化疗综合治疗期间出现Ⅰ度胃肠道反应。后定期复查病情稳定。

2016年11月患者出现左侧颏下肿块, 经细胞学穿刺活检后病理提示转移癌。于2016年11月10日在我院行左侧颈部淋巴结清扫术, 术后病检示:结合HE形态及原鼻咽癌病史, 符合淋巴结(3/7枚)转移性非角化性癌-未分化型。术后于2016年12月7日—2017年1月4日行“吉西他滨1.4 g d1、8+顺铂40 mg d1~3”方案化疗两周期, 化疗期间出现Ⅲ度骨髓抑制, Ⅰ度胃肠道反应。因患者个人原因未继续治疗。

患者于2018年1月再次出现右侧颈部及锁骨上淋巴结肿大, 经与患者及家属沟通后于2018年1月15日开始行右侧颈部放疗并同步替吉奥(60 mg, 2次/日)化疗。于2018年2月1日患者出现腹泻, 水样便, 每天6次, 无腹痛、发热、寒战、全身皮肤皮疹等。考虑替吉奥化疗所致, 暂停放化疗, 共完成颈部放疗DT26 Gy/13F、替吉奥2 040 mg。遂于当日予洛哌丁胺(起始口服4 mg, 以后每4小时口服2 mg, 每日最大剂量16 mg)及补液处理。2018年2月2日患者腹泻未缓解, 遂将洛哌丁胺剂量调整至每2小时口服2 mg, 继续补液治疗。后患者腹泻症状呈进行性加重, 2018年2月3日腹泻20余次, 水样便, 乏力并伴有进食即腹泻特点, 患者此时呈腹泻后高渗性脱水状态(其中复查电解质:钠(Na)154.6 mmol/L、氯(Cl)112.20 mmol/L、钾(K)4.29 mmol/L), 血常规、肝功能及肾功能尚正常, 降钙素原0.66 ng/ml, 粪便常规及培养多次未见致病菌。立即给予补液支持治疗后, 患者血容量恢复, 24小时后再次复查电解质示血钠正常, 低钾血症(K⁺2.59mmol/L), 立即补钾治疗后第2天患者血钾恢复正常。在积极补液同时, 计划使用奥曲肽, 但患者拒绝, 排除患者肠道出血及其他地塞米松禁忌证后, 停用洛哌丁胺, 于2018年2月3日给予患者地塞米松5 mg静脉注射, 12小时后患者腹泻明显好转, 再次予地塞米松10 mg, 患者腹泻停止, 进食亦无腹泻, 复查血常规、肝肾功能、电解质、粪常规未见明显异常, 考虑腹泻治愈。

2 讨论

腹泻通常发生于不同类型的肿瘤患者, 可能是肿瘤本身所致, 也可能是各种肿瘤治疗手段(放疗、化疗药物)所引起。化疗相关性腹泻是肿瘤患者化疗引起的一种常见消化道不良反应, 常会导致患者水电解质紊乱等, 影响患者生活质量和化疗效果, 严重腹泻者致使化疗中断, 甚至危及生命^[2]。化疗相关性腹泻指排便次数增加或大便硬度降低(含水量增加)或者两者兼而有之, 粪质稀薄, 含水量 > 80%, 或带有黏液、脓血便或未消化的食物^[3]。化疗中或化疗间歇期出现无痛性腹泻或伴轻度腹痛, 喷射性水样便, 一天数次至数十次, 持续5~7天, 甚至长达2~3月是其典型的临床表现^[4]。

5-氟尿嘧啶(5-Fu)、伊立替康、卡培他滨、多烯紫杉醇/紫杉醇等是导致腹泻的常见化疗药物^[3]。这些药物通过损伤肠道黏膜层使肠上皮脱落, 杯状细胞和隐窝细胞不成比例的增加和非典型增生, 破坏微绒毛细胞的重吸收功能, 肠腔液体增加, 最终导致小肠内吸收和分泌的功能失去平衡而腹泻^[4]。此外, 肠道菌群亦参与了CID的发生和发展。研究表明, 伊立替康和5-氟尿嘧啶均可导致胃及肠道菌群变化, 菌群数量减少、菌属改变等, 进而引发CID^[5]。

替吉奥是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗肿瘤复方制剂, 与5-氟尿嘧啶相比, 具有能维持较高血药浓度、抗癌效果增强、毒性减轻和给药方便等优点。替吉奥胶囊已经广泛应用于食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和头颈部等恶性肿瘤的治疗^[6-7], 并且取得了很好的疗效。但替吉奥在临床应用过程中存在多种不良反应, 如腹泻、骨髓抑制、口腔黏膜炎、恶心、呕吐、食欲下降等^[8]。替吉奥致腹泻的发生机制可能为5-Fu被磷酸化为5-FdUMP或者5-FUMP后, 能导致小肠黏膜损伤, 并导致肠细胞的分裂异常, 引起肠壁细胞坏死及肠壁的广泛炎性反应, 吸收和分泌细胞数量之间的平衡发生变化, 导致分泌过度及吸收减少, 最终形成腹泻^[9]。Sakuramoto等报道的胃癌D2根治术后加用S-1辅助化疗的Ⅱ/Ⅲ期多中心随机临床试验中(共有529患者), 3级腹泻的发生率为3.1%^[8]。

本例患者在替吉奥化疗18天时出现腹泻, 期间未服用其他相关致腹泻药物, 并排除细菌感染性肠炎、中性粒细胞减少、药物过敏所致腹泻, 考虑与以下因素相关:(1)化疗因素:替吉奥化疗所致的消化道反应; (2)其他因素:该患者患病时间较长, 思想紧张、焦虑, 导致胃肠植物神经功能紊乱, 肠内水、电解质与肠上皮细胞接触时间缩短, 影响水与电解质的吸收也可能导致腹泻。

目前对CID治疗一般为对症治疗^[10]。其主要目的是控制症状, 减轻痛苦, 加速黏膜修复并预防继发性感染。包括非药物和药物治疗, 前者包括避免进食会加重腹泻的食物及口服糖盐水补充液; 后者主要以洛哌丁胺、奥曲肽、布地奈德、抗生素、肠道益生菌、谷氨酰胺、沙利度胺^[3]等药物以及中医治疗^{[3, 11-14]}。

然而复习国内外治疗CID的相关文献, 目前尚无治疗金标准。例如:洛哌丁胺持续用药后易出现严重不良反应(如麻痹性肠梗阻), 且仍可能疗效欠佳; 而无效或重度CID者使用奥曲肽, 治疗时间长, 不良反应较大, 国内临床限制较多(限胰腺手术; 食管或胃静脉出血); 布地奈德可能会增加感染风险, 并可能进一步加重病毒性或细菌性感染。因此在临床应用时, 应综合考虑化疗具体方案以及患者的意愿, 从而选择适宜的防治对策。

根据美国国立癌症研究所常见不良反应术语标准第4.0版(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0, NCI-CTCAE 4.0)内容, 本例患者最初CID分级为2级腹泻, 给予补液同时使用洛哌丁胺2天后患者腹泻无缓解, 并进行性加重, 重新评价后CID分级为3级, 故考虑洛哌丁胺无效。首先计划改用奥曲肽, 但患者拒绝, 根据国外临床指南, 我们计划选择布地奈德来治疗CID, 然而国内无布地奈德口服制剂, 布地奈德和地塞米松均属于糖皮质激素, 地塞米松是一种强效且长效的糖皮质激素, 具有强大的抗炎作用, 能抑制结缔组织的增生, 能迅速作用于水肿的肠上皮细胞, 降低毛细血管壁细胞膜的通透性, 促进抗炎因子的合成, 减少炎性渗出并能抑制组织胺及其他毒性物质的形成及释放, 迅速消除肠壁的水肿, 恢复肠组织细胞对水的吸收。排除地塞米松使用禁忌证后, 我们最终选择了使用方便且价格低廉的地塞米松短时治疗, 在使用地塞米松5 mg12小时后患者腹泻症状明显缓解, 继续给予地塞米松10 mg, 患者腹泻痊愈。

Karthaus等^[15]研究表明布地奈德可能在防治伊立替康所致的化疗相关性腹泻有一定的作用。Lenfers等^[16]研究表明洛哌丁胺治疗伊立替康或5-Fu所致的化疗相关性腹泻失败后, 使用布地奈德取得了比较好的疗效。本研究结果与以上文献结果基本一致。

综上所述, 糖皮质激素中的地塞米松对化疗相关性腹泻有一定疗效, 且使用方便, 费用低, 值得进一步扩大临床研究样本量来证实地塞米松的疗效, 为临床提供一种有效的治疗方案。