0 引言

据世界卫生组织统计，前列腺癌（prostate cancer, PCa）在全球男性恶性肿瘤的发病率排第2位、死亡率排第5位^[1]。2015年，美国PCa新发病例数约为220 800^[2]。近年来，随着生活环境的变化、人口的老龄化及诊断水平的提高，我国PCa的发病率也逐年增高，约为10/10万^[3]。对局限性PCa进行根治性治疗，其5年生存率接近100%^[4]，但PCa根治性治疗后生化复发十分常见。生化复发（biochemical recurrence, BCR）指根治性前列腺切除术（radical prostatectomy, RP）后连续两次（间隔3周以上）血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）≥0.2 ng/ml，或根治性放疗（radical radiotherapy, RT）后（≥6周）在最低值的基础上，PSA升高超过2 ng/ml。患者在RP后BCR率为20%~30%，RT后可达60%^[4-5]。

早期诊断病灶的复发及转移对于PCa患者的治疗至关重要^[6]。2016版欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology，EAU）指南指出，对PSA水平不超过0.5 ng/ml的BCR患者进行挽救性放疗（salvage radiation therapy, SRT），其中60%的患者治疗后PSA值下降为0，患者5年的无进展生存率（recurrence free survival, RFS）为80%^[7]。Siegmann等^[8]研究发现SRT前PSA < 0.28 ng/ml的患者较PSA水平高的患者治疗效果好，PSA > 2 ng/ml时SRT通常无效。SRT治疗前没有发现PCa转移灶，是治疗失败的重要原因。对复发和转移灶的探测主要依靠影像学方法。

1 常规影像学检查方法

EAU推荐应用经直肠超声（transrectal ultrasound, TRUS）、CT、MRI和骨扫描（bone scintigraphy, BS）等作为检查PCa复发病灶的常规影像学方法^[4]。但这些检查方法往往不能有效地发现PCa早期复发。当PSA < 20 ng/ml或PSA速率（PSA velocity, PSAvel） < 2 ng·（ml·yr）^-1时，BS和CT对复发灶的检出率 < 5%，诊断价值有限。只有当PSA > 2 ng/ml时，利用直肠线圈MRI检查才可能发现PCa局部复发灶^[4]，而功能MRI检查对敏感度的提升价值有限。其他方法（如TRUS和CT）检测PCa复发的敏感度较低，仅为25%~54%。CT和MRI对淋巴结转移检查的敏感度为30%~80%^[9]。因此，寻找能够提高检查敏感度和特异性的分子影像学手段成为研究的热点，特别是当PSA较低时。

2 放射性核素标记胆碱PET/CT显像

近年来，放射性核素标记胆碱PET/CT（简称胆碱PET/CT）在PCa再分期中的应用越来越多。目前使用最为广泛的放射性核素标记胆碱显像剂，包括¹¹C-胆碱和¹⁸F-胆碱，这两种显像剂诊断的准确度类似。¹¹C-胆碱在盆腔病灶显示方面优于¹⁸F-胆碱，但¹⁸F-胆碱对骨转移病灶的显示较¹¹C-胆碱略为敏感，且¹⁸F-胆碱的半衰期较长，适合没有配置加速器的单位使用。胆碱PET/CT显像的敏感度对PSA水平和活性的依赖较高，当PSA < 2.5 ng/ml时其探测PCa复发的价值有限，当PSA < 1.0 ng/ml时其检出率为19%，而当PSA < 0.5 ng/ml时其检出率仅为12.5%^[10]。因此有学者认为，仅当PSA > 1.5 ng/ml，PSAvel超过0.75 ng·（ml·yr）^-1或PSA倍增时间（PSA doubling time，PSAdt）少于6月时，胆碱PET/CT显像诊断PCa复发才有价值^[10]。因为，PSA > 0.2 ng/ml即考虑生化复发，所以临床需要一种更为敏感的用于PCa复发早期诊断的分子影像学检查方法。

3 前列腺特异性膜抗原

前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）是一种由750个氨基酸组成、相对分子质量为100~120 kDa的Ⅱ型内在膜蛋白。其氨基末端由19个氨基酸组成，位于细胞内；跨细胞膜段由24个氨基酸组成；羧基末端由707个氨基酸组成，位于细胞外^[11]。细胞外的酶活性区，被称为叶酸水解酶Ⅰ或谷氨酸羧肽酶Ⅱ，只有以二聚体的形式存在的PSMA才具有生物活性。底物与PSMA结合后通过网格蛋白内化，转移至细胞内。

有研究认为，PSMA的生理功能可能与前列腺向精液中分泌叶酸有关^[11]。PSMA的表达量随前列腺细胞由良性增生、高级别的前列腺上皮内瘤到PCa的发展而逐渐增高，在PCa细胞中的表达量通常为正常前列腺细胞的100~1 000倍，在PCa的原发灶和转移灶中几乎都有高表达。此外，PSMA在低分化、转移性、非雄性激素依赖性的PCa细胞中表达更高。

PSMA在PCa细胞中高表达，配体与PSMA酶活性区结合后，经网格蛋白内化作用转移至PCa细胞内，并能够在细胞内存留一段时间，这些特性使PSMA的酶活性区成为分子影像研究的理想靶点。最初使用放射性核素标记单克隆抗体，结合于PSMA的细胞内部分，结果不能令人满意，主要因为图像的低对比度、低敏感度和高背景噪声。最近以PSMA的细胞外活性部分（叶酸水解酶Ⅰ）为靶向小分子抑制剂的研究越来越广泛^[12]。它可被¹¹C、¹⁸F、⁸⁹Zr、⁶⁴Cu、⁸⁶Y和⁶⁸Ga等多种放射性核素标记，其中又以⁶⁸Ga-PSMA（Glu-NH-CO-NH-Lys-(Ahx)-[⁶⁸Ga(HBEDCC)]）最受关注^[13]，它既能够以谷氨酸-脲-赖氨酸结构与PSMA活性区特异性结合，又能够螯合⁶⁸Ga，并具有很好的生物体内分布。⁶⁸Ga物理半衰期为67.71 min，可以通过⁶⁸Ge/⁶⁸Ga发生器淋洗得到，操作简便，成本低廉，对于未装备加速器的单位来说，应用更加方便。

4 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT诊断PCa复发

2011年5月，德国学者Afshar-Oromieh等^[14]首次将⁶⁸Ga-PSMA PET/CT应用于一名67岁RT后PSA升高（7.4 ng/ml）的PCa患者，结果显示示踪剂在PCa复发部位浓聚。2011—2014年间，他们对根治性治疗后怀疑进展的319例PCa患者进行⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查，82.8%的患者至少发现一处阳性病灶。检出率与患者的PSA水平相关，当PSA≤0.5 ng/ml时，检出率为48.1%，当PSA > 20.0 ng/ml时，检出率为100.0%。对能够得到病理结果的42例患者病灶进行深入分析，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT的敏感度为76.6%，特异性为100%，阴性预测值为91.4%，阳性预测值为100%^[15]。Afshar-Oromieh等^[16]最近的一项1 007例患者的大样本回顾性研究，结果显示总的检出率为79.5%。

近年来，越来越多的学者将⁶⁸Ga-PSMA PET/CT技术应用于PCa复发患者病灶的检出。Ceci等^[5]研究了70例根治性治疗后BCR或PSA水平持续增高的患者，结果显示⁶⁸Ga-PSMA PET/CT的总检出率为74.2%，检出率与PSA水平有关。Eiber等^[9]对一组248例RP后BCR的PCa患者应用⁶⁸Ga-PSMA PET/CT进行评估，总检出率为89.5%；检出率与PSA水平相关，PSA < 0.5 ng/ml时检出率为57.9%，PSA≥2.0 ng/ml时检出率上升至96.8%。同样，Demirkol等^[17]的一项研究显示，当PSA > 2 ng/ml时，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT的结果均为阳性，该研究认为，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT与CT及MRI检查比较，最大的优势在于发现的盆腔淋巴结或骨的微小转移灶。

最近进行的两项Meta分析，进一步证实了⁶⁸Ga-PSMA PET/CT对PCa复发病灶检出的价值。Perera等^[18]的一项包括16篇文献1 309例PCa患者的Meta分析，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT在BCR患者中的检出率为76%。以患者为研究对象进行分析，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT显像的敏感度与特异性均为86%，以病灶为研究对象的敏感度为80%，特异性为97%。⁶⁸Ga-PSMA PET/CT的检出率随PSA水平的升高而增加，0~0.2 ng/ml为42%，0.2~1 ng/ml为58%，1~2 ng/ml为76%，> 2 ng/ml为95%。Von Eyben等^[19]的一项包含9篇文献983名患者的Meta分析显示，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT的总检出率为81%（799/983），当PSA为0.2~0.49 ng/ml和0.50~0.99 ng/ml时，检出率分别为50%（74/147）和53%（56/105）。对其中包含有复发部位的研究进行分析，这部分患者的检出率为82%（615/755）；病灶部位分别为：前列腺床局部复发79例（10%），盆腔淋巴结转移164例（22%），远隔器官转移100例（13%），多部位出现复发或转移272例（36%）。

上述研究多数发现PSA水平是影响⁶⁸Ga-PSMA PET/CT PCa复发病灶检出的最重要因素，检出率随PSA水平的增高而增高。但是否还存在其他影响复发病灶检出的临床指标，不同研究间还存在差异。有研究^[15]发现正在进行雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）的患者检出率增加，并认为其原因可能与此类患者多处于PCa进展期有关。Eiber等^[9]发现，ADT组患者的检出率为95.7%，非ADT组患者的检出率为87.1%，虽然ADT组患者的检出率高于非ADT组，但差异无统计学意义。Ceci等^[5]的研究结果则显示是否进行ADT治疗与患者的检出率的高低无关。Eiber等^[9]发现，患者的检出率随原发灶Gleason评分的增加（≥8组与≤7组）而显著提高，Afshar-Oromieh等^[15]也发现患者的检出率有随Gleason评分增加而增高的趋势，但差异无统计学意义。Ceci等^[5]研究发现，PSAdt能够影响⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查的检出率，同为PSA < 2 ng/ml，当PSAdt < 6.5月时，检出率为85%，当PSAdt≥6月时检出率为18.7%。ROC分析表明PSAdt 6.5月（AUC为0.868）和PSA 0.83 ng/ml（AUC为0.764）为预测⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查阳性率与阴性率的最佳截断值。Perera等^[18]的Meta分析同样表明⁶⁸Ga-PSMA PET的检出率随PSAdt的缩短而增加，PSAdt≥6月与 < 6月的检出率分别为64%和92%。但Afshar-Oromieh等^[15-16]认为检出率的高低与PSAdt无关。

5 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT与胆碱PET/CT诊断PCa复发的比较

Afshar-Oromieh等^[20]对常规治疗后怀疑进展的37例患者进行研究，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT对前列腺癌病灶的检出率（86.5%）高于¹⁸F-胆碱PET/CT（70.3%）。当PSA≤2.82 ng/ml时，检出率分别为68.8%和43.5%，表明当PSA水平较低时，这种优势更加明显。此外，无论在淋巴结转移灶、骨骼转移灶还是局部复发灶的显示方面，⁶⁸Ga-PSMA PET图像质量均优于¹⁸F-胆碱PET，其T/B（tumor-to-background）值更高。

Morigi等^[21]对38例治疗后PSA水平升高的患者进行前瞻性研究，结果与Afshar-Oromieh等的研究结果相似，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT的检出率高于¹⁸F-胆碱PET/CT（66%和32%），PSA < 0.5 ng/ml时检出率分别为50%和12.5%，PSA在0.5~2 ng/ml时检出率分别为71%和36%，PSA > 2.0 ng/ml时检出率分别为88%和63%。⁶⁸Ga-PSMA PET/CT不仅能够检出更多的病灶，而且所得病灶图像更为清晰。

Schwenck等^[22]比较⁶⁸Ga-PSMA和¹¹C-胆碱PET/CT检查在BCR患者中的价值。⁶⁸Ga-PSMA PET/CT和¹¹C-胆碱PET/CT在转移淋巴结的检出率分别为94%和71%，在骨转移病灶的检出率分别为98%和64%，病灶的总检出率分别为83%和79%。此外，比较两种检查均发现的病灶部位示踪剂摄取程度，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT的SUV_max高于¹¹C-胆碱PET/CT，在PSA < 1 ng/ml时，这种差别更明显。虽然上述指标⁶⁸Ga-PSMA PET/CT均好于¹¹C-胆碱PET/CT，但¹¹C-胆碱PET/CT也发现了⁶⁸Ga-PSMA PET/CT未发现的37个病灶。

6 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT诊断PCa复发的假阴性与假阳性

⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查PCa复发敏感度高，但下列因素的存在可能会导致假阴性结果的出现。首先，有些类型的PCa并不表达PSMA，或所表达的PSMA具有异质性，如神经内分泌PCa^[23]。其次，由于先期治疗或部分晚期患者肿瘤分化等原因，PSMA的表达量降低，以致影响⁶⁸Ga-PSMA PET/CT对病灶的检出。当临床怀疑PCa复发，而⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查阴性时，可考虑进行胆碱PET/CT检查，因其显像原理与PSMA的表达无关，可能会使部分假阴性病灶得以显影^[24]。

⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查PCa复发的特异性很高（＞99%）^[25]，但近期研究发现，在膀胱癌^[26]、直肠癌^[27]和结肠癌的转移灶^[28]等恶性病变及一些良性病灶如韧带样纤维瘤^[29]，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查可有阳性表现。此外，一些正常组织，如位于肠系膜上动脉水平的腹腔神经节，也会有较高的⁶⁸Ga-PSMA摄取，易误诊为淋巴结转移^[30]。因此，在分析⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查结果时，要充分考虑上述情况，鉴别出假阳性的示踪剂摄取，避免做出错误诊断。

7 ⁶⁸Ga-PSMA PET/CT对PCa复发患者治疗方案的影响

对于RP治疗后BCR的PCa患者，常规采用SRT，在SRT治疗前，进行常规影像学检查通常没有阳性发现，SRT治疗后如果PSA升高，表明在治疗前存在放疗区域外的病灶。van Leeuwen等^[31]的一项研究发现，20例准备进行SRT的患者，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查改变了其中11例（55%）患者的治疗方案，1例患者将SRT治疗改为手术治疗，6例患者SRT治疗的同时增加了ADT治疗，3例患者将SRT治疗改为盆腔外病灶的放射治疗，1例患者SRT治疗的同时，增加了盆腔外病灶放射治疗。Bluemel等^[32]报道，RP治疗后45例BCR的PCa患者，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT显像，使其中的42.2%患者改变了原来的SRT方案，其中大部分因⁶⁸Ga-PSMA PET/CT发现了盆腔内转移灶，使放疗范围扩大，或者放疗剂量增加，另有2例患者将SRT改为ADT治疗。此外，该研究还发现13.3%的患者有盆腔外转移灶，并认为这些患者不能从照射野为前列腺瘤床和盆腔淋巴引流区的放射治疗中获益。

对于不能进行SRT的PCa复发患者，内分泌治疗是有效的治疗手段之一，但12~18月后多出现耐药现象，最后常发展成为转移性去势抵抗性PCa。对于此类患者，目前无治愈的方法，常规治疗价格昂贵、易产生耐药性且不良反应大。近年来，应用¹³¹I、¹⁷⁷Lu和⁹⁰Y等具有较长半衰期并能发射β射线的核素，标记特异性抗体或抗体片段，以PSMA为靶点进行放射性核素靶向治疗，成为该类患者治疗的研究热点，其中¹⁷⁷Lu-PSMA-617已初步应用于临床，并取得了良好的治疗效果^[33]。虽然，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT显像与靶向治疗所用的放射性核素不同，但它们均能与PSMA特异性结合，在PCa复发患者的体内分布相似。因此，应用⁶⁸Ga-PSMA PET/CT显像，对以PSMA为靶点进行核素靶向治疗PCa患者的选择和疗效观察具有重要意义^[34]。

8 总结

⁶⁸Ga-PSMA PET/CT显像在PCa早期复发的影像诊断方面显示了潜在的应用价值，特别是当PSA水平较低时，较目前临床常用的影像学检查方法更具优势，病灶的检出率随PSA水平的升高而升高。⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检查有利于PCa复发患者的再分期和个体化治疗方案的制定。由于⁶⁸Ga-PSMA PET/CT临床应用时间较短，以病理结果为标准的敏感度和特异性难以得到，尤其在⁶⁸Ga-PSMA PET/CT检出率的影响因素等方面，不同研究结果间还有差异。因此，⁶⁸Ga-PSMA PET/CT在PCa复发中的价值，还需要进行多中心、大样本、有对照的前瞻性研究进一步证实。

MRI的软组织分辨力高于CT，对病灶侵及范围的显示更为准确，且MRI检查不存在电离辐射，⁶⁸Ga-PSMA PET/MRI在PCa复发的诊断及放疗定位中可能会更具价值。和⁶⁸Ga类似，¹⁸F同样可用于标记PSMA（¹⁸[F]DcFpyl）^[35]，与⁶⁸Ga-PSMA PET/CT相比，¹⁸[F]DcFpyl PET/CT所用示踪剂的正电子能量低，半衰期长，体内清除快，可进行延迟显像，能得到更高T/B值的图像，对PCa复发病灶的检出可能会更敏感。这两种基于PSMA的分子影像检查方法，在PCa早期复发诊治中，有望成为新的研究热点。