0 引言

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, SPTCL）是一种罕见的细胞毒性T细胞淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的1%以下^[1]，占原发皮肤的T细胞淋巴瘤的1%，主要累及皮下脂肪组织，部分患者有骨髓侵犯及伴发噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS），后者病情进展迅速、预后差^[2]，国内尚无大样本资料报道。本研究回顾性分析北京大学第三医院血液科5例临床资料，探讨SPTCL的临床及病理特点。

1 资料与方法 1.1 临床资料

2005年1月至2016年12月在本院确诊的皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤患者共5例，所有患者病例资料完整，接受了规律治疗。5例患者中男3例，女2例，平均发病年龄为35岁，中位年龄32（15~73）岁。5例患者均有皮下结节的临床表现，中位发病时间（发病到确诊时间）为3（1~36）月，发病时2例伴发热，其中1例同时伴有体质量下降及盗汗。

1.2 临床诊断及分期

1.2.1 影像学检查

全身淋巴结彩超、CT、MRI、PET/CT等。按照Ann Arbor分期及皮肤淋巴瘤的TNM分期方案进行临床分期，乳酸脱氢酶（LDH）及β2微球蛋白（β2-MG）等检查评估预后，见表 1。

1.2.2

应用美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）评分进行体力状况评估：0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4分：卧床不起，生活不能自理。

1.3 病理诊断

免疫组织化学抗体包括CD3、CD4、CD8、CD56、CD68、CD20、Ki-67、TIA、Gram-B、EBER等，见表 2。全部患者的病理报告均由病理科医师复诊后确诊作出诊断，诊断标准详见2016年WHO诊断标准^[3]。

1.4 治疗

5例患者均接受了多药联合化疗，初始治疗中3例应用CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）方案，2例应用BEACOP方案（CHOP联合依托泊苷+博莱霉素）；5例中的1例接受自体干细胞移植，见表 3。

1.5 疗效评价标准

疗效评价标准参照淋巴瘤国际协调组织2007年制订的恶性淋巴瘤疗效评价标准^[4]：完全缓解（complete remission, CR）、部分缓解（partial remission, PR）、稳定（stable disease, SD）及进展（progression disease, PD）。

1.6 随访

门诊及电话随访至2017年10月，死亡及失访病例以死亡、失访时间为随访终点。确诊至复发时间为无进展生存（progression-free survival, PFS）时间，确诊至死亡时间或随访终点为总生存（overall survival, OS）时间。

1.7 统计学方法

应用SPSS19.0软件对数据进行统计学描述，包括应用Means过程进行均值、中位值的计算及OS和PFS的计算。

2 结果 2.1 临床分期

5例患者均为临床晚期患者，其中3例患者Ⅲ期，2例患者Ⅳ期。

2.2 实验室检查

2例患者血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）升高，3例患者血清β2微球蛋白（Beta 2 microspheres, β2-MG）升高。1例骨髓活检证实存在骨髓累及，余4例阴性。

2.3 病理特点

4例患者表现为皮下组织较少，可见脂肪小叶内淋巴细胞弥漫性增生浸润，2例患者脂肪组织内可见多量上皮样结节，增生的细胞体积中等偏大，核仁明显，1例患者核碎明显，伴有吞噬现象。5例患者均为CD3+，TIA+，Gram-B+，EBER-，见表 2。

2.4 治疗及预后

初始方案治疗后2例完全缓解，2例部分缓解，1例未缓解。随访截至2017年10月，中位随访时间44（3~100）月，5例患者中存活3例，见表 3。

3 讨论

SPTCL临床上非常罕见，病因及发病机制尚不清楚，过去常将其误诊为良性脂膜炎、湿疹、银屑病及蜂窝组织炎等其他疾病^[5]。1991年Gonzalez等^[6]第一次提出这一概念为α/β和γ/δ表型的脂膜炎样T细胞淋巴瘤，2005年WHO将其正式定义为原发于皮下的细胞毒性T细胞淋巴瘤^[7]，2016年WHO将其归类于成熟T细胞和NK细胞肿瘤中的一种^[3]。本病好发于青壮年，主要表现为非特异性皮下结节或红斑，四肢最常见，尤以双下肢为著，其次为躯干，发病病因及机制不清，约20%的患者可伴有噬血细胞综合征，为SPTCL的主要死亡原因之一^[8]。临床上单纯的SPTCL预后较好，全身受累或继发噬血细胞综合征者病情进展迅速，预后差。鉴别诊断主要针对以下几种疾病：（1）非淋巴瘤性脂膜炎：组织学可见多量脂肪细胞坏死，中性粒细胞、组织细胞浸润多见，有泡沫细胞形成，免疫表型为多克隆性，主要为B淋巴细胞、组织细胞和浆细胞，预后较好；（2）组织细胞吞噬性脂膜炎（CHP）：结节质地较软，病程较缓，可达数年之久。CHP早期至终末期均没有发现淋巴瘤细胞的证据，也没有EBV感染相关证据，对免疫抑制剂如环孢素、泼尼松的治疗反应也较好；（3）原发性皮肤CD30+间变性大细胞淋巴瘤（CD30+ALCL）：好发于中老年，预后较好。临床表现为表浅的红斑或皮肤结节，局限于真皮，脂肪组织受累较轻。CD30+大细胞在皮肤活检标本中占75%以上或大团簇集，而SPTCL表达CD30+细胞较少用以鉴别。

本组5例患者均以结节、肿块起病，且均为多发，2例伴脾大、1例累及骨髓、1例累及乳腺、1例累及口咽；5例患者均为中晚期患者，3例无B症状者预后较好，另外2例中1例仅有发热者PFS为8月，截止到失访时生存44月，另1例发病即出现所有B症状，其后继发噬血细胞综合征，病情进展迅速，仅生存3月。5例患者采用了两种分期方法，从临床结果分析TNM分期中不存在内脏侵犯的3例患者均存活，可能对临床有一定的预后提示作用。

SCPTL的确诊依靠典型的临床表现和病理诊断，其组织学特征类似于脂膜炎，2008年Willemze等^[8]总结了63例SPTCL患者的病理结果，主要病理特征如下：大小不一的非典型性淋巴细胞浸润皮下脂肪组织，并围绕单个脂肪细胞呈花边样排列，常见核分裂、脂肪组织坏死、组织细胞吞噬现象及凋亡小体，并可伴有血管浸润和肉芽肿样改变，免疫表型常为CD3、CD8阳性，CD4、CD56阴性，TCRβF1阳性，表达细胞毒颗粒相关蛋白（TIA-1、Gram-B、perforin），细胞增殖指数常 > 25%。本组5例患者CD3、TIA-1、Gram-B均为阳性，4例CD8阳性，4例患者进行了CD43的检测均为阳性，3例患者检测了CD4，5例患者的CD56和EBER均为阴性，1例患者CD68阳性，1例患者CD20散在阳性。

目前SCPTL的治疗尚无明确共识，Willemze建议对于不伴有HPS的患者，可将免疫抑制治疗作为一线治疗，CHOP样方案化疗的完全缓解率可达到64%^[8]，其他报道也指出免疫抑制剂（如环孢素等）在治疗不伴有HPS的SPTCL患者可取得较好效果^[9-11]。本研究中3例患者初始治疗为CHOP方案，其中仅有1例2周期后达到CR，完成6周期CHOP方案后予亚砷酸维持3周期，至今CR，其PFS为77月；1例在3周期CHOP后达到PR，更换为BEACOP方案后2周期达CR，因严重骨髓抑制改为CHOP方案后复发，其后更换为BEACOP方案2周期后再次达CR，后予MTX及6-MP维持治疗3月，发病至今22月仍为CR；1例在2周期CHOP后达到PR，更换为BEACOP方案后2周期达CR，后予Hyper-CVAD强化2周期，因骨髓抑制恢复为CHOP方案1周期，减量的BEACOP方案1周期后复发，又予Hyper-CVAD 2周期后再次达CR，予MTX及6-MP维持治疗3月，末次随访为发病后44月，为CR状态。1例患者初始治疗为BACOP方案，就诊时为ⅣB期，伴有肝功能异常，给予治疗后效果不明显，出现噬血细胞综合征后死亡。1例患者初始治疗为BEACOP方案，4疗程后达到CR，后予CHOPE方案行外周血干细胞动员并后续进行了自体干细胞移植，MTX及6-MP维持治疗3月，至今仍为CR，PFS已达96月。由此得出对于发病即为晚期的患者，单纯的CHOP化疗达到缓解的深度可能不够，增加药物依托泊苷之后的化疗方案治疗效果好，但是同时骨髓抑制也较为严重，所以建议对于早期患者可应用CHOP方案治疗，晚期患者建议使用含有依托泊苷的化疗方案或者Hyper-CVAD等强化治疗方案，而对于伴发噬血细胞综合征的患者预后较差，化疗承受力也差，目前仍无好的办法去改善预后，这与国际相关病例报道相一致^[8-12]。

综上所述，SPTCL发病率低，起病主要表现为暗红色、无弹性的皮下结节，目前仍无标准治疗方案，常用的化疗方案为CHOP方案，但对晚期患者疗效不肯定；在临床实践中应用含有依托泊苷的较高强度的化疗收到较好的疗效；伴有发热及肝功能异常的患者应谨防噬血细胞综合征的发生，一旦发生治疗效果差，可试用高剂量化疗联合干细胞移植；更大样本量的多中心联合研究有待开展。