0 引言

卵巢癌是女性生殖系统最常见恶性肿瘤之一，因缺乏早期临床症状，70%左右患者确诊时已为晚期。卵巢癌中85%~90%为上皮性癌，发病率呈逐年递增趋势，死亡率在妇科恶性肿瘤中居于首位，严重威胁着妇女健康^[1]。

目前对卵巢癌的治疗原则是全面分期手术并根据术后相关因素决定是否进行术后的辅助治疗^[2-4]。一项大样本回顾性研究结果显示，初始肿瘤细胞减灭术达到无肉眼残瘤有着最长的无进展生存时间和总生存时间。同时，残瘤大小为1~10 mm的患者相较于残瘤 > 10 mm患者有着更好的预后^[5]。

另有相关研究显示，初始手术中仅40%左右晚期卵巢癌患者能获得满意的肿瘤细胞减灭术^[6-7]，极大的影响了晚期卵巢癌患者的近期预后。近年来大量的研究数据表明，新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）能有效地提高肿瘤满意减灭率、减少术中出血及手术并发症、降低死亡率等^[8-9]。但新辅助化疗是否能够提高晚期卵巢癌患者的生存率，仍有很大争议。

本研究通过回顾性分析，比较晚期上皮性卵巢癌患者接受传统治疗及新辅助化疗的临床疗效，为临床诊疗提供有参考价值的临床特征。

1 资料与方法 1.1 临床特征

本研究共纳入患者129例，平均年龄51.7（26~74）岁。临床分期：Ⅲ期99例、Ⅳ期30例。病理学类型：浆液性106例、黏液性13例、子宫内膜样腺癌1例、透明细胞癌3例、混合性癌6例。组织学分级：低级别6例、中级别30例、高级别87例、分级不详者6例。手术效果：理想减灭92例，非理想减灭37例。术后辅助化疗次数：≥6次者69例，< 6次者60例。术前CA125：≥500 U/L者50例，< 500 U/L者79例。根据治疗方案分为NACT-IDS组69例及PDS组60例。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：经活检或手术病理检查确诊的上皮性卵巢癌患者；临床分期为FIGO Ⅲ/Ⅳ期患者；病历资料完整无缺失者。

排除标准：其他组织学类型的卵巢恶性肿瘤患者；合并有其他组织器官恶性肿瘤的患者；相关重要病历资料记录不全者。

1.3 治疗方法

1.3.1 NACT-IDS（neoadjuvant chemotherapy and interval debulking surgery）组

患者接受不同周期数（大部分患者为1~3周期，个别患者大于3周期）以铂类为基础的辅助化疗，化疗方式包括单纯静脉化疗及静脉联合腹腔灌注化疗。新辅助化疗结束后如无手术禁忌证，于1月内行中间性肿瘤细胞减灭术，术后辅以化疗。

1.3.2 PDS（primary debulking surgery）组

患者接受初始肿瘤细胞减灭术，术后辅以铂类为基础的化疗。

1.4 观察及评价指标

无进展生存期（progression-free survival, PFS）：从术后化疗结束开始计算，至肿瘤进展或患者死亡或本次随访结束，期间未追加治疗者。本研究随访截至2017年3月31日。患者复发标准为：患者有肿瘤标志物升高、影像学复发或出现临床症状或再次手术后有病理学证据。

总生存期（overall survival, OS）：NACT-IDS组以接受第一次新辅助化疗为起点，终点为患者死亡或本次随访结束；PDS组以接受手术治疗为起点，终点同NACT-IDS组。

手术效果评价：理想减灭为术后残余病灶＜1 cm，≥1 cm为非理想减灭。

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析，计量资料的描述用（x±s）表示，其比较采用t检验进行，计数资料比较采用χ²检验，等级资料的比较采用非参数检验。生存结果分析单变量采用Kaplan-Meier法计算，Log rank检验比较其差异。多因素分析釆用Cox模型，发现并评价预后生存指标。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者一般情况

NACT-IDS组患者共69例，平均年龄（53.01±9.95）岁。PDS组患者共60例，平均年龄（50.22±10.88）岁。两组患者在年龄、临床分期、组织病理学类型和分级等方面，差异无统计学意义（P > 0.05），见表 1。

2.2 手术情况

NACT-IDS组及PDS组平均手术时间、平均术中出血量及术后平均住院日差异均无统计学意义（P > 0.05）。NACT-IDS组手术理想减灭率为82.6%，PDS组为58.3%，差异有统计学意义（P =0.002）。严重手术并发症方面，NACT-IDS组共11例：包括死亡1例、阴道直肠瘘1例、尿瘘1例、静脉血栓伴肠梗阻1例、伤口愈合不良7例；PDS组共14例：包括严重左心衰竭1例、胰瘘合并肠瘘1例、术后大出血1例、单纯肠瘘2例、肠梗阻1例、深静脉血栓1例、伤口愈合不良7例。两组差异无统计学意义（P > 0.05），见表 2。

2.3 预后情况

2.3.1 总体预后情况

NACT-IDS组患者平均OS及PFS分别为40.65月和21.72月；PDS组分别为39.80月和26.90月，两组患者OS及PFS差异均无统计学意义（均P > 0.05），见图 1。

2.3.2 年龄

本研究中≥50岁的患者接受NACT-IDS及PDS治疗的OS分别为42.40和43.66月，在 < 50岁患者中分别为50.89和51.34月，差异均无统计学意义（均P > 0.05），见图 2。

2.3.3 临床分期

本研究中Ⅲ期及Ⅳ期患者的平均OS分别为41.42月和36.20月，其中Ⅲ期患者接受NACT-IDS及PDS的平均OS分别为44.81月和51.58月，Ⅳ期患者则分别为49.22和41.83月，差异均无统计学意义（均P > 0.05），见图 3。

2.3.4 病理类型

本研究中浆液性癌患者接受NACT-IDS及PDS治疗的平均OS分别为47.43和53.25月，非浆液性癌则分别为32.25和39.98月，差异均无统计学意义（均P > 0.05），见图 4。

2.3.5 术后残瘤大小

本研究以1 cm为界，残瘤 < 1 cm为理想肿瘤减灭，残瘤≥1 cm为非理想肿瘤减灭。通过NACT-IDS及PDS达到理想减灭的患者平均OS分别为45.98和54.78月，未达到理想减灭的患者平均OS分别为47.14和38.10月，差异均无统计学意义（均P > 0.05），见图 5。

2.3.6 术前CA125

本研究中，术前CA125 > 500 U/L的患者接受NACT-IDS及PDS治疗后平均OS分别为56.29和47.88月，CA125≤500 U/L的患者则分别为40.55和48.89月，差异均无统计学意义（均P > 0.05），见图 6。

2.3.7 综合因素结果

根据以上单因素分析结果，所纳入临床特征对预后的影响差异均无统计学意义。在临床诊疗过程中，我们经常发现，具有不同临床特征的患者接受不同治疗方案往往具有不同的预后，为了探究在何种条件下接受何种治疗方案能够使患者预后达到最佳，我们对具有不同临床特征的患者进行了区分对比。为了排除术后化疗次数对于预后的影响，我们单独对术后化疗次数≥6次的患者（69例）进行研究，其中NACT-IDS组37例，PDS组32例。但考虑到所纳入样本量较少，进行多因素组合时每组所包含患者不足以代表整体结果，因此本研究仅将临床特征两两组合进行分析，见表 3。

3 讨论 3.1 新辅助化疗的目的及选择

目前晚期上皮性卵巢癌（advanced epithelial ovarian cancer, AEOC）患者使用NACT的目的如下：（1）用于预计无法手术或手术疗效不理想的患者，希望手术实现最大程度地减少肿瘤负荷。（2）对于临床期别较早的患者，NACT使肿瘤缩小以达到手术根治，提高手术治愈率。（3）缩小肿瘤促使粘连松解，减少不必要的脏器切除，保留脏器功能，提高生存质量。新辅助化疗一般2~3疗程。da Costa等^[10]在回顾性分析研究中得出IDS与铂类耐药的进展有着必然联系。对于施行IDS的患者，残瘤大小（residual disease, RD）与术后初次出现铂类耐药的时间具有相关性（RD≤10 mm 80.8月vs. RD > 10 mm 26.1月，P < 0.001)。在同一问题上，Rauh-Hain等^[11]通过425例临床病例的回顾性分析，结果对NACT-IDS增加铂类耐药率表示支持。相较于同期相关研究NACT以2~3疗程为主，本研究中23例患者仅接受1周期的术前化疗，占NACT-IDS组的62.2%，以期减少术后耐药的发生。

3.2 不同治疗方式的手术效果比较

目前，NACT在卵巢癌的治疗过程中降低手术难度、提高手术彻底性、减少术中出血及术后并发症、改善患者术后生活质量等优势几乎得到了一致认可。Onda等^[9]进行了一项随机对照试验，共包含301例患者，其中PDS组149例，NACT组152例，PDS组中147例患者接受了初始肿瘤细胞减灭术，其中49例患者术后再次施行了中间性肿瘤细胞减灭术。NACT组中130例患者接受了IDS。结果提示，NACT组平均接受更少的手术次数（0.86次vs. 1.32次, P < 0.001）、更短的中位手术时间（273 min vs. 341 min, P < 0.001）、更低的腹腔脏器切除率（23.7% vs. 37.6%, P=0.012）以及更少的3/4级手术并发症（4.6% vs. 15.0%, P=0.005）。本研究NACT-IDS组满意手术切除率明显高于PDS组（82.6% vs. 58.3%, P=0.002），差异有统计学意义。但两组患者平均手术时间、术中出血量、并发症发生率及术后住院日差异均无统计学意义（P > 0.05）。究其原因，相比较于大部分同类研究NACT以2~3周期为主，本单位大部分患者仅接受1周期新辅助化疗，且化疗后短时间内接受手术，降低了新辅助化疗的效果可能性大。

3.3 不同治疗方案的预后影响因素

3.3.1 NACT及PDS总体预后比较

NACT是否影响患者预后一直处于争论当中。Vergote等^[12]研究结果认为NACT可以提高手术彻底性，但总体上并不影响患者预后。这一结论得到了大量研究结果的支持^[13-14]，Siesto等^[15]研究结果提示，PDS组患者相较于NACT-IDS组患者手术时间更长（P=0.032）、术中出血更多（P=0.011），但两组患者总生存时间分别为44.5和43.2月，差异无统计学意义（P=0.48）。但在NACT对于预后的影响问题上仍有不同的试验结果质疑这一结论，Mueller等^[16]试验结果显示，接受PDS治疗的患者中位总生存时间（71.7月）明显优于接受NACT治疗的患者（42.9月），因此其认为NACT的选择仍然需要更多的相关研究进行支持。本研究中NACT-IDS组及PDS组平均总生存期分别为40.65和39.80月，无进展生存期分别为21.72和26.90月，差异均无统计学意义（OS: P=0.955, PFS: P=0.461）。支持NACT不影响患者总体预后这一结论。

3.3.2 不同临床特征对预后的影响

为了比较具有不同临床特征的患者接受不同的治疗方式是否对其预后产生影响，本文进行了相关研究，所纳入临床因素包括患者年龄、临床分期、病理学类型、术中残瘤大小及术前CA125水平，当单独进行比较时，同一临床特征的患者对于接受NACT或PDS治疗的平均总生存时间差异无统计学意义（P > 0.05），但当同时具备两种及以上临床特征时我们发现，当Ⅲ期患者接受PDS并达到理想减灭时拥有最好的预后（58.13月），明显优于接受NACT的患者（43.52月）（P=0.030）。对于无法达到理想减灭的Ⅲ期患者，其接受NACT及PDS的平均总生存时间分别为50.00和37.70月，尽管差异无统计学意义（P=0.347），但从临床角度考虑，无法达到理想减灭的Ⅲ期患者接受NACT的预后较PDS组患者延长达1年之久，对于临床治疗方案的选择具有警醒意义。Ⅳ期患者接受NACT及PDS达到理想减灭的平均总生存时间分别为50.50和41.25月，未达理想减灭的平均总生存时间分别为39.00和43.00月，差异无统计学意义（P＞0.05）。从结果数据上可以看出，对于Ⅳ期患者，接受NACT并达到理想减灭具有改善患者预后的趋势。van Meurs等^[17]研究发现对于肿瘤较小的ⅢC期患者，PDS可获得更高的5年生存率（45% vs. 17%），同时该组患者也是整个研究中预后最好的分组；对于转移瘤较大的Ⅳ期患者，NACT-IDS拥有更高的5年生存率（23% vs. 2%）。该研究中，单独考虑Ⅳ期患者时，NACT-IDS的5年生存率达到22%，显著高于PDS的5%，为本研究结果提供了证据支持。尽管同时满足非浆液性癌且术前CA125＜500 U/L的患者接受不同治疗方案的预后差异有统计学意义，但样本量相对较小，研究结果不具有代表性，我们期待更大样本量相关研究结果的支持。

综上，对于晚期上皮性卵巢癌，建议经评估可以通过PDS达到理想减灭的Ⅲ期患者行PDS并辅以术后化疗，其余晚期患者可以放宽NACT的实施标准。