0 引言

原始神经外胚层肿瘤（primitive neuroectodermal tumor, PNET）是一类生物学特征类似的未分化肿瘤，好发于软组织或骨骼，是在儿童和青年中发病率居第二位的肉瘤^[1-3]。PNET起源于神经嵴胚胎残留组织，主要由呈小圆细胞的原始神经上皮细胞构成，具有多向分化潜能^[4]。原发于肾的PENT非常罕见。本文回顾性分析了复旦大学附属中山医院近3年来诊治的2例肾原发性PNET病例，结合文献探讨该类型肿瘤的临床表现、病理特征、生物学行为，并讨论其诊断、鉴别诊断、治疗和预后，现报告如下。

1 资料与方法 1.1 资料收集

收集复旦大学附属中山医院泌尿外科2014年7月—2017年6月间收治的2例肾原发性PNET，患者入院后均完善腹部超声检查和胸腹部增强CT检查，进行术前评估和肿瘤分期，并进行手术和后续治疗，手术后随访期超过半年以上。

1.2 病理切片处理

2例手术切除的肾标本经4%多聚甲醛固定，石蜡包埋，分别经HE染色、免疫组织化学染色剂双色荧光原位杂交检测。一抗包括：AE1/AE3、Bcl2、Calponin、CD10、CD34、CD56、CD99、CD138、CgA、CHG、CK7、CK8、CK20、Desmin、EMA、ERG、Fli-1、HMB45、LCA、P40、P63、Ki-67、MITF、MPO、NSE、S100、SMA、Syn、TDT、TFE-3、Vim、WT1。EWSR1分离探针检测结果提示 > 50%细胞可见红绿分离信号，提示存在EWSR1基因易位。

2 结果 2.1 临床资料

例1，女性，17岁；例2，男性，40岁。患者均因腰腹部疼痛入院，无肉眼血尿。女性患者查体右肋下可扪及右肾包块；男性患者查体未见异常。

2.2 影像学表现

例1患者B型超声提示右肾中上部见99 mm×68 mm不均质团块，内见小片无回声区；右肾静脉内充满实质回声，下腔静脉内见大小约73 mm×28 mm的实质回声。CT提示右肾见较大低密度影，内见不均匀强化，右肾静脉及下腔静脉见长约11 cm的低密度充盈缺损伴强化，见图 1，考虑右肾恶性肿瘤。初次就诊经胸部CT和核素骨显像排除肺转移及骨转移。术前cTNM分期T3bN0M0。例2患者B型超声提示左肾下极62 mm×47 mm等回声区，形态规则，内部回声欠均匀。CT提示左肾见一56 mm×43 mm团块，密度不均匀，CT值为30 HU，增强后明显强化，初步诊断为左肾恶性肿瘤，见图 2。胸部CT未见异常。术前cTNM分期T1bN0M0。

2.3 治疗方法

例1患者因癌栓累及右肾静脉和下腔静脉，施行右肾根治性切除，手术顺利，术中出血少，未输血，术中未行取癌栓手术。术后第六周起予以IE/VAC（异环磷酰胺、表柔比星/长春新碱、阿霉素、环磷酰胺）方案化疗。例2施行左肾根治性切除术，手术顺利，术中出血少，未输血。术后3月进行PET/CT检查，结果显示全身多处肿瘤转移，遂开始1、3、5周期VACA方案（长春地辛4 mg d1+EPI（75 mg/m²）60 mg d1~2+CTX（1.2 g/m²）1.0 g d1~2+新福菌素（6 μg/kg）0.4 mg d1~5，1次/3周）化疗，第2、4周期VAC/IE（IE方案具体为IFO（1.8 g/m²）3.0 g d1~5+VP-16（100 mg/m²）150 mg d1~5，1次/3周）交替方案化疗。

2.4 病理结果

例1患者术后巨检提示肾上极肾实质处见大小为11 cm×10 cm×5 cm的结节状肿块，切面呈灰白、灰黄色、质地中等、边界不清、紧贴肾被膜，肾门区血管见瘤栓。光学显微镜下见均一性小圆细胞，细胞核圆、浓染，可见小核仁，多见核分裂相，细胞质少，胞膜边界不清，异型性明显。肿瘤细胞呈片状分布，当中可见纤维分隔，见图 3。免疫组织化学结果提示：Bcl2（-），Calponin（-），CD10（-），CD56（-），CD99（-），CHG（-），CK7（-），CK8（-），CK20（-），EMA（-），Fli-1（+），LCA（-），P40（-），P63（-），Ki-67（40%阳性），MITF（-），MPO（-），NSE（+），Syn（散在弱+），TDT（-），TFE-3（-），Vim（+），WT1（-）。双色荧光原位杂交（FISH2015-1229）：EWSR1分离探针检测结果显示，可见约50%肿瘤细胞EWSR1基因分离，提示FISH检测结果为阳性。SS18分离探针检测结果未见到SS18基因分离，提示FISH检测结果为阴性。

例2患者术后巨检结果提示左肾一极见大小为6.5cm×6.0cm×4.0cm的肿物，切面灰白色、质硬、边界不清，肿物侵犯肾盂，周围肾实质厚约2.0 cm。光学显微镜下见小圆细胞片状分布，伴大块坏死灶，脉管见瘤栓。肾盂及周围脂肪见肿瘤累及。免疫组织化学结果提示：AE1/AE3（-），CD10（-），CD34（+），CD56（+），CD99（+），CD138（-），CgA（-），CK7（-），Desmin（-），EMA（-），ERG（-），Fli-1（-），HMB45（-），LCA（-），Ki-67（70%阳性），S100（-），SMA（-），Syn（+），Vim（+），WT-1（-）。双色荧光原位杂交：EWSR1分离探针检测结果示可见 > 50%肿瘤细胞EWSR1基因分离，提示FISH检测结果为阳性。

2.5 随访情况

例1患者术后第5周行胸部CT提示双肺散在粟粒样微小结节；术后第六周起予以IE/VAC方案化疗，后因化疗不耐受遂停止。2016年3月出现骨痛，数月后因肿瘤全身转移无法控制死亡。例2患者术后3月进行PET/CT检查，结果显示，左侧腹盆腔、腹膜后及后腹壁多处转移，全身多处骨转移，双肺多发转移可能，遂采用VACA及VACA/IE交替化疗方案。近期复查胸腹部CT，对比既往PET/CT，肺内病灶较前缩小，总体评估为PR，目前患者仍存活。

3 讨论

PNET是以神经外胚层分化的小圆细胞为主要成分的恶性肿瘤，分为中枢型和外周型。中枢型PNET常见于颅内，如发生于小脑的髓母细胞瘤；外周型PNET可见于骨骼、四肢，极少数病例发生于内脏，如肾。1994年由Mor等首次报道原发于肾的PNET，至今国内外病例仍较罕见^[5]。肾PNET发病年龄为2月~73岁，中位年龄为20岁^[6]。男:女比约为3:1^[7]。多为单发且生长迅速，发现时肿瘤最大径常可超过10 cm^[8-9]。患者往往因为肿瘤压迫周围脏器引发相应症状而就诊；如肿瘤累及集合系统可出现血尿^[10]。本文两例患者均因腰腹部疼痛就诊，病程中并未出现肉眼血尿。

影像学上的表现与其他类型的肾细胞癌相类似^[11]，缺乏其特征性表现。B型超声和CT表现为密度不均的软组织肿块，内部可以出现坏死或囊性变，增强后实质成分为轻到中度的增强。尽管很难单从B型超声、CT或者MRI上明确其肾肿瘤类型，但有助于了解病变定位、形态、内部结构及血流信息，进而确定疾病性质及分期。本文两例均为肾内体积较大的实质性占位，边界较清、密度不均，血供丰富；例1患者就诊时肿瘤已侵犯下腔静脉，而例2患者就诊时肿瘤局限在肾包膜内。

PNET的诊断主要根据组织病理学、免疫组织化学及分子病理检测结果来判断^[12]。肾PNET的巨检结果表现为肾实质性或囊实性肿物，质地多较脆或偏软，往往伴有坏死或出血。光学显微镜下可见肿瘤细胞为形态较一致的原始小圆细胞，核深染，核分裂相多见，可成片状或条索状排列，典型病例可见Homer-Wright菊型团状排列结构，肿瘤血管丰富。免疫组织化学检测可以发现肿瘤细胞中的神经标志物如S100、NSE以及间质标志物Vim等表达多为阳性，CD99在约90%的PNET中均有表达，也被认为是重要的诊断依据之一^[8]。然而，这些指标对PNET的诊断特异性都不够高，并非诊断的最终标准。本文两例经免疫组织化学检测发现例1患者NSE阳性，CD99阴性；例2患者CD99阳性，S100阴性；两例Syn和Vim均有表达。由于肾PNET同样存在染色体易位t（11；22）（q24；q12）而产生融合基因EWS-FIL1^[3]，本文2例标本经免疫荧光原位杂交证实超过50%的肿瘤细胞存在EWSR1基因分离，所以确诊为PNET。肾PNET需要和光学显微镜下同样表现为小圆细胞的其他恶性肿瘤相鉴别，比如横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、间叶性软骨肉瘤、小细胞骨肉瘤、外周神经鞘类肿瘤等。除此以外，肾PNET还需和肾母细胞瘤、肾原发性恶性淋巴瘤等相鉴别。肾母细胞瘤多见于5岁以内的儿童，较少发生在20岁以后。恶性淋巴瘤可以表现为肾内多发结节状病灶，有时累及双侧肾脏及腹膜后淋巴结，但较少出现静脉内癌栓。

肾PNET是恶性程度很高的肿瘤，极容易发生转移^[9]。20%~50%的患者在初诊时就已经存在远处转移，尤其多见于区域淋巴结、骨骼、骨髓、肺和肝脏^[7]。出现转移的患者治疗后无进展生存中位时间约在22月左右，局限性肾PNET患者的预后要好于发生区域淋巴结或远处转移的患者^{[10, 13]}。由于肾PNET预后较差，对于这类肿瘤的治疗方案以手术联合放化疗的综合治疗为主。目前认为术后化疗能够延长患者生存期，常用的化疗药物包括异环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、阿霉素、环磷酰胺等^[12]。本研究例1患者术前即存在右肾静脉及下腔静脉癌栓，因此在术后第六周即开始化疗，由于患者无法耐受化疗的不良反应，导致化疗中止，最终患者很快死亡。而例2患者虽然术前检查提示病灶局限于左肾，但行左肾根治性切除术治疗后3月即出现全身多发转移，经及时予挽救性化疗，目前疾病控制良好。这2例患者转归，与文献报道相似^[12-13]。

因此，肾PNET恶性程度高，进展快，预后较差。临床上应行肾根治性切除术，术后及时给予化疗或者放疗等，能延长患者生存期。由于此肿瘤较为罕见，还应多积累病例，加强随访，提高认识，以期获得更好的治疗效果。