0 引言

恶性肿瘤高凝状态是由肿瘤细胞及其抗肿瘤治疗引起的病理性血液凝固性增高，容易形成血栓。据英国数据显示，癌症患者发生静脉血栓的风险率是非癌症的4~6.5倍^[1]。国外一项研究认为，癌症是静脉血栓患者死亡率最强的独立危险因素^[2]。另一项临床研究发现，区域淋巴结和远处转移一样，是静脉血栓的一个高危险因素^[3]。恶性肿瘤高凝状态越来越受到人们的重视，本文就恶性肿瘤高凝状态的中西医发病机制进行综述，以期减少血栓相关不良事件的发生。

1 恶性肿瘤高凝状态的现代医学发生机制

恶性肿瘤患者普遍存在高凝状态，一方面，肿瘤细胞损伤血管内皮，加强血小板的黏附、聚集和活化，分泌促凝物质，降低抗凝活性，抑制纤溶系统激活，从而引起高凝状态。另一方面，手术、化疗、放疗、内分泌和分子靶向等抗肿瘤治疗均易致血管内皮的损伤，血小板的活化，凝血系统的激活，血流动力学的改变，从而不同程度上加重血液的高凝状态。

1.1 肿瘤相关因素

1.1.1 血管内皮的损伤

血管内皮细胞（VEC）具有抗凝和促凝两种功能，其损伤降低了抗凝功能，释放组织因子和血管性血友病因子（vWF），启动外源性和内源性凝血途径。恶性肿瘤对VEC的损伤包括：（1）直接浸润损伤；（2）局部挤压引起血流缓慢以致缺氧损伤；（3）产生或诱导单核-巨噬细胞分泌炎性细胞因子损伤，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）。（4）由肿瘤细胞分泌的促血管生成因子（VEGF）诱导生成的新生血管，与正常的血管存在显著差异，其包括结构不完整、内皮细胞连接松散、血管壁薄弱、基底膜少、通透性高、缺乏平滑肌及神经末梢等，因此新生血管的内皮细胞更易受损^[4]。

1.1.2 血小板的活化

凝血过程中起关键作用的是血小板的活化。恶性肿瘤活化血小板途径有：（1）恶性肿瘤损伤的VEC释放的vWF使内皮下的胶原黏附血小板，黏附后的血小板被激活，释放的α颗粒含纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子Ⅴ和Ⅷ（FⅤ、FⅧ）、vWF等；释放的δ颗粒内含二磷酸腺苷（ADP）、Ca²⁺、组胺、5-羟色胺等。血小板在ADP、Ca²⁺、5-羟色胺和血栓素A2（TXA2）等作用下，彼此不断黏集成堆。（2）损伤的VEC生成抑制血小板黏集的物质明显减少，如ADP酶、前列环素、一氧化氮等。（3）肿瘤细胞合成黏蛋白，其与P-选择素（血小板）配体结合，促进血小板黏附。（4）肿瘤细胞产生ADP、TXA2、胞浆囊泡等，引起血小板聚集。国外有研究报告，血小板计数≥443×10⁹/L的患者，其静脉血栓栓塞的风险增加了3.5倍^[5]。

1.1.3 凝血系统的激活

主要是凝血酶原激活物、凝血酶和纤维蛋白的形成。恶性肿瘤激活凝血系统的机制如下：（1）损伤VEC，内皮下暴露的胶原纤维能激活凝血Ⅻ，启动内源性凝血途径；内皮释放出的组织因子通过激活凝血因子Ⅹ（FⅩ），从而启动外源性凝血途径。（2）活化血小板，血小板膜可吸附多种凝血因子，其释放的α颗粒含纤维蛋白原、纤维连接蛋白、FⅤ和FⅧ，使局部凝血因子浓度升高，促进血液凝固。（3）释放组织因子（TF）即凝血因子Ⅲ，TF在Ca²⁺和磷脂（PL）的存在下，与凝血因子Ⅶ（FⅦ）一起形成TF-FⅦ-Ca²⁺-PL复合物，进而使FⅩ被激活生成FⅩa，从而启动外源性凝血。在FⅩa生成后，内源性和外源性凝血进入了同一途径^[6]。恶性肿瘤患者血液中TF高表达的原因：一方面，肿瘤细胞通过分泌VEGF及促炎性细胞因子，如TNF-α、IL-1等，诱导单核-巨噬细胞、VEC上调并高表达TF^[7]；另一方面，抑癌基因PTEN、p53等丢失失活和原癌基因K-ras的突变诱导TF的活性增强及高度表达^[8]。（4）分泌癌促凝物质（CP），它是肿瘤细胞合成的半胱氨酸蛋白酶。一方面，CP不依赖FⅦ，通过裂解FⅩ重链21位Tyr和22位Asp间的肽腱而直接激活FⅩ，启动凝血系统^[6]。另一方面，CP通过提高血小板膜上的多种糖蛋白分子的数量和活性，促进血小板与内皮下胶原纤维的黏附；并且CP促进血小板释放ADP、反应活性氧、TⅩA2等物质，促使血小板聚集，从而有促进和稳定血栓的作用。

1.1.4 抗凝活性的降低

抗凝系统分为细胞抗凝和体液抗凝，其中体液抗凝包括以下重要的抗凝物质：抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、组织因子途径抑制物（TFPI）、蛋白质C系统（包括蛋白质C（PC）、蛋白质S、凝血酶调节蛋白（TM）、肝素。抗凝活性降低原因：（1）损伤的VEC无法生成拮抗凝血酶或凝血因子的物质，如ATⅢ，与肝素结合可发挥强大抗凝作用；TM，与凝血酶结合后激活PC可灭活FⅤ、FⅧ。（2）被激活的凝血因子大量消耗抗凝物质。（3）肿瘤细胞分泌或诱导单核巨噬细胞产生的TNF-α、IL-1、基质金属蛋白酶、氧自由基，下调TFPI、TM表达，进而影响PC系统抗凝，并增加内皮黏附分子表达^[9]。

1.1.5 纤溶系统的抑制

纤溶系统主要是清除沉积于血管壁的纤维蛋白，溶解已形成的血凝块，保持血管的通畅。恶性肿瘤抑制纤溶系统的机制：（1）损伤的VEC释放的组织型纤溶酶原激活物明显少于纤溶酶原激活物的抑制剂（PAI），使局部纤溶功能降低。（2）肿瘤细胞分泌PAI，其抑制组织型纤溶酶原激活物和尿激酶型纤溶酶原激活物，从而削弱了纤溶功能。庄华章等^[10]将74例结直肠癌患者与37例健康查体者对比，数据显示结直肠癌患者的术前PAI-1水平明显升高，而PC水平明显降低（P < 0.05）。

1.1.6 血流动力学的改变

恶性肿瘤患者红细胞、血小板黏集性高，血浆蛋白及凝血因子成分升高，加上长期卧床，可引起血流动力学发生改变^[9]。血液凝固性增高及血流缓慢，一方面诱发VEC缺氧和损伤，上调TF和PAI-1水平，诱导VEGF分泌。另一方面被激活的凝血因子和凝血酶不易被冲走或稀释，从而加重高凝状态。

1.2 治疗相关因素

1.2.1 手术、介入、中心静脉置管等有创治疗

往往会影响血液成分、血流速度以及血管壁结构，从而造成凝血功能严重紊乱，特别是大型、长时间的手术^[11]。此外术后长期卧床使血流动力学发生改变，进一步加重高凝状态。国外一项临床研究，通过血栓弹力图分析腹腔恶性肿瘤手术前后的高凝状态，发现高凝状态从手术前的40%，提升至手术后1周的86%，并且术后高凝状态仍持续3~4周^[12]。另一项研究发现，在围手术期未抗凝治疗的情况下，术后30天内发生有症状的深静脉血栓的概率为1.4%^[13]。刘兰兰等^[14]将90例乳腺癌患者手术前一天及手术后凝血纤溶功能及血小板参数进行比较，发现手术后纤维蛋白原、D-二聚体、血小板参数均较术前明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。

1.2.2 放化疗

一方面作用于肿瘤细胞，凋亡溶解后释放炎性因子、促凝物质；另一方面损伤血管内皮细胞，活化血小板，启动促凝机制，下调抗凝及纤溶水平。一项关于临床的荟萃分析发现，与非顺铂为基础的化疗相比，顺铂静脉血栓的发生率为1.92%（95%CI: 1.07~2.76），显著增加癌症患者静脉血栓栓塞风险^[15]。王建玲等^[16]观察化疗对67例晚期非小细胞肺癌患者凝血的影响，结果显示化疗后纤维蛋白原和D-二聚体值均较前明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。但刚等^[17]对44例肺癌患者放化疗后血小板聚集功能变化的观察，发现放化疗后血小板聚集率明显升高，聚集功能明显增强（P < 0.05）。

1.2.3 内分泌、分子靶向治疗

抗血管生成药物如贝伐单抗、舒尼替尼，一方面破坏VEC，内皮下暴露促血栓形成磷脂，诱导血小板黏附、聚集；另一方面抑制VEGF信号后使一氧化氮和前列环素产生减少，抗血小板黏集作用降低，促进血栓形成；此外，通过增加红细胞压积、血液黏度增加血栓形成的风险^[18]。国外一项荟萃分析，共纳入20个随机试验的13 026例患者，发现贝伐单抗治疗发生动脉血栓栓塞事件总体相对危险度为1.46（95%CI: 1.11~1.93, P = 0.007）^[19]。内分泌治疗在激素依赖型乳腺癌中运用广泛，但其有增加血栓栓塞的风险，如三苯氧胺、来曲唑等。研究表明，三苯氧胺可增加vWF和FⅧ水平，降低血浆TFPI水平。袁建梅^[20]研究他莫昔芬与芳香化酶抑制剂（AIs）对乳腺癌患者静脉血栓发生影响的Meta分析，与AIs单药治疗或AIs与他莫昔芬序贯治疗相比，他莫昔芬发生静脉血栓率要高（RR=1.78, 95%CI: 1.49~2.13, P < 0.00001）。

2 恶性肿瘤高凝状态的中医发病机制

现代医学的血液高凝状态与中医的血瘀证有很多相似之处，虽在概念上尚不能等同，但二者关系密切。血瘀既与肿瘤的病因联系紧密，又是肿瘤发生和进展过程中的主要病理产物之一。恶性肿瘤的高凝状态，临床上医家多从血瘀证的角度考虑。中医血瘀证是指因瘀血内阻，血行不畅，以固定刺痛、肿块、出血、瘀血色脉征为主要表现的证候。恶性肿瘤血瘀证是多种因素综合作用的结局，主要病因病机有以下几个方面：

2.1 因虚致瘀

《医宗必读•积聚》云“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”。中医认为恶性肿瘤的发生进展，源于正气不足，而后邪气盘踞所致。正虚日久，必生血瘀。先天不足、后天失养、久病伤正易致气血阴阳虚弱；气为血之帅，气虚则运血无力，血行迟缓；寒则凝滞，阳虚则脉道失于温通而滞涩；阴虚则脉道失于柔润而僵化；津血同源互化，津液亏虚无以充血则血脉不利。郑洋^[21]认为肺癌并发血液高凝状态的主要病理机制为气虚血瘀，主要治则为益气活血。观察“芪龙颗粒（炙黄芪30 g、穿山龙30 g）”、“芪蛭颗粒（炙黄芪30 g、水蛭10 g）”对凝血指标的影响。结果显示两组药物治疗后的纤维蛋白原和D-二聚体水平均低于对照组（常规对症支持治疗）（P < 0.05）。

2.2 因实致瘀

外感六淫之邪，嗜好烟酒辛辣腌炸烧烤，或工业废气、石棉、煤焦烟炱、放射性物质等邪毒之气入侵，即便正气足，然邪毒彪悍，正亦不能抗邪，客邪久留，而致气滞、痰浊、湿热、热毒等，久而酿成癌毒。气滞而血行不畅，以致血脉瘀滞；痰浊、湿热积滞体内，阻遏脉络，以致血运受阻；热毒灼津耗血，使血液黏稠而运行不畅。胡国志等^[22]将106例恶性肿瘤合并高凝状态患者随机分为观察组（化疗+金龙胶囊（鲜守宫、鲜金钱白花蛇和鲜薪蛇））及对照组（单纯化疗）。结果：与对照组相比，观察组治疗后血小板、纤维蛋白原和D-二聚体较明显降低（P < 0.05）。

2.3 情志致瘀

《类证治裁·郁证》说：“七情内起之郁，始而伤气，继必及血”。情志为病，先伤神、后伤脏，先伤气、后伤形。恶性肿瘤患者平素多情志不畅、忧思弗郁，患癌后思虑加重，气机郁结，久则导致气滞血瘀，或气不布津，痰浊阻滞，加重血脉瘀阻。从脏腑角度考虑，七情多伤心肝脾，首先伤心，心主血脉，从而血脉不利；肝主疏泄，伤肝则气血运行不畅；脾主统血，伤脾则血出致瘀，从而加重瘀血。张清^[23]用疏肝法治疗36例肝郁型子宫颈癌同步放化疗后患者，观察自拟方（香附20 g、积壳10 g、川棟子15 g、郁金10 g、荔枝核15 g、白花蛇舌草15 g、山慈姑15 g、半枝莲10 g、茯苓20 g、苍术20 g、当归20 g、莲子15g、蜈蚣5 g、紫草10 g、鸡内金15 g）对纤维蛋白原和D-二聚体的影响，结果发现经过疏肝法治疗后，患者的纤维蛋白原和D-二聚体均有所下降，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.4 血出致瘀

手术、中心静脉置管、胸腹腔穿刺、活检等有创操作致使脉管破损而出血，成为离经之血；或放化疗耗损正气，致使肝不藏血、脾不统血，而致出血，如果所出之血未能排出体外或及时消散，留积于体内则成瘀血。

3 结语

恶性肿瘤高凝状态的形成是多因素导致的动态变化过程，与肿瘤自身和抗肿瘤治疗关系密切，其危险因素还包括高龄、肥胖、感染、合并基础疾病、肿瘤的解剖位置、组织来源和分期等。中医认为，恶性肿瘤血瘀证的病因病理机制复杂多变，其形成与气虚、阴虚、阳虚或气滞、痰浊、热毒或情志或外伤等内外致病因素有关。以上对恶性肿瘤高凝状态的中西医发病机制的阐述，期望增加人们对恶性肿瘤高凝状态的了解和重视。