0 引言

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，年龄增长是其发病的重要危险因素之一。据美国国立癌症研究所监察、流行病学调查及最终结果方案项目（Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, SEER）资料显示，乳腺癌的平均诊断年龄为62岁，42.8%的患者超过65岁，其中75岁及以上的患者占19.4%^[1]。中国的乳腺癌发病年龄虽低于欧美，但据2016年中国肿瘤登记年报发布的数据显示，60岁以上乳腺癌患者约占总体的30%，75岁以上高龄患者达到17.8%，且这一数据还在不断增加^[2-3]。随着乳腺癌普查的开展及治疗的进步，年轻乳腺癌患者的死亡率明显降低，而老年乳腺癌患者的生存改善不尽如人意^[4-5]。老年肿瘤患者是一个特殊的群体，往往并发有多种慢性疾病，为手术及综合治疗带来重重障碍，也正是这些原因，使绝大多数高证据级别的随机对照临床试验将这部分患者排除在外，最终导致对于老年乳腺癌患者的诊疗缺乏标准。老年患者的生理状况评估，肿瘤的临床生物学特点，对治疗的耐受情况，及其生存预期都与年轻患者不同。本文总结了北京大学人民医院乳腺中心178例70岁及以上的初诊浸润性乳腺癌患者的临床病理学资料、治疗情况及其预后情况，希望为老年乳腺癌的规范化治疗提供一些依据。

1 资料与方法 1.1 临床资料

2011年1月—2013年12月北京大学人民医院共收治178例≥70岁的老年女性浸润性乳腺癌患者，占同期收治的1 430例浸润性乳腺癌患者的12.4%。患者中位年龄76（70~91）岁，其中70~75岁82例（46.1%），> 75~80岁60例（33.7%），80岁以上36例（20.2%）。合并高血压、糖尿病、冠心病、心律失常、哮喘、脑梗死和慢性肾功能不全等的患者占83.7%（149例），其中23.0%（41例）的患者并发症数目≥3种。178例患者中7例有对侧乳腺癌病史，另外7例患者诊断时为双侧乳腺癌。

1.2 研究方法

所有患者均经病理学（穿刺或手术活检）证实为浸润性乳腺癌。收集患者的年龄、并发症、肿瘤大小、位置、病理类型、淋巴结状态、重要脏器有无转移、激素受体状态、HER2状态、治疗方式（手术、化疗、靶向治疗、内分泌治疗、放疗）及其复发转移、生存情况。

1.3 随访

全部患者均从确诊时开始计算生存时间，观察终点为患者死亡或研究截止时间2017年6月。随访率为91.1%，截至研究终止失访15例，中位随访时间51（5~77）月。无病生存（DFS）定义为疾病诊断至疾病复发转移、第二原发肿瘤或任何原因导致的死亡。总生存（OS）定义为疾病诊断至任何原因引起的死亡。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0软件对相关数据进行统计学处理，计数资料的比较采用χ²检验，影响治疗方式的多因素分析采用Logistic回归分析，Kaplan-Meier生存分析，采用Log rank检验。P < 0.05认为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 老年浸润性乳腺癌的临床病理特点

178例患者中肿瘤位于左侧乳房88例（49.4%），右侧乳房83例（46.6%），同时性双侧乳腺癌7例（3.9%）。T1期118例，T2期46例，T3期9例，T4期5例。经手术腋窝分期（前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫）的139例患者中，80例腋窝淋巴结阴性，1~3枚淋巴结转移者38例，4~9枚者13例，≥10枚者8例。另外39例未行腋窝手术评估的患者中有7例经穿刺证实腋窝淋巴结阳性，未行穿刺诊断的32例患者临床评估腋窝阴性。综合TNM分期，Ⅰ期患者81例（46.1%），Ⅱ期66例（36.5%），Ⅲ期27例（15.1%），Ⅳ期4例（2.2%）。

浸润性导管癌是老年乳腺癌的主要病理类型，占178例患者共185侧乳腺癌的68.6%（127侧），浸润性小叶癌22侧，黏液癌13侧，乳头状癌15侧，其他特殊类型乳腺癌8侧。所有患者的原发肿瘤均进行了免疫组织化学染色，ER阳性乳腺癌151侧（81.6%），PR阳性134侧（72.4%），HER2阴性乳腺癌146侧（78.9%），HER2阳性15侧（8.1%），HER2（++）且未行FISH检测24侧（13.0%）。

2.2 接受治疗情况

166例患者（173侧乳房）接受了手术治疗。其中保乳手术72侧（41.6%），乳房切除手术101侧（58.4%）。接受手术治疗的患者中，71侧（41%）腋窝经前哨淋巴结活检证明阴性且未行淋巴结清扫术，75侧（43.4%）腋窝进行了淋巴结清扫手术，27侧（15.6%）未行腋窝淋巴结手术干预。178例患者中26例（14.6%）进行了放疗；57例（32%）接受了化疗，其中含蒽环且含紫杉类联合化疗13例，仅含蒽环类化疗方案2例，仅含紫杉类化疗方案31例，11例患者仅接受了口服卡培他滨化疗。57例接受化疗的患者中6例接受了术前化疗。所有ER和（或）PR阳性的患者都至少进行了1月的内分泌治疗（144例），其中3例患者接受了新辅助内分泌治疗。15例HER2阳性的患者有5例接受了靶向治疗。

2.3 影响老年浸润性乳腺癌患者治疗方式的因素分析

老年乳腺癌患者是否接受化疗与肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期、ER、PR、HER2状态、并发症情况、手术方式有关，老年乳腺癌患者是否放疗与年龄、手术方式有关，见表 1。多因素分析显示，肿瘤大小、淋巴结转移、TNM分期、PR、合并症情况、腋窝手术方式是影响老年乳腺癌患者是否接受化疗的独立影响因素，见表 2，年龄是影响老年乳腺癌患者是否接受放疗的独立影响因素，见表 3。

2.4 生存分析

截至2017年6月，178例患者中死亡27例，其中9例死于乳腺癌复发转移，15例死于非肿瘤疾病（心脑血管意外、肺部感染等），3例死因不明。2例发生第二原发癌，2例发生术后局部复发，12例发生远处转移（肺、肝、骨、脑转移）。中位生存时间75月。3年无病生存率为91.8%，5年无病生存率为80.5%。3年总生存率为94%，3年乳腺癌特异性生存率为95.8%。

2.5 影响预后的因素

单因素分析显示：肿瘤大小、淋巴结转移情况、TNM分期、是否行手术治疗（包括乳房及腋窝手术）是影响预后的因素，见表 4。而年龄、ER、PR、HER2状态、既往并发症数目、是否接受过内分泌治疗、化疗及放疗对总生存的影响差异均无统计学意义。

2.6 未按标准治疗对老年浸润性乳腺癌患者预后的影响

老年乳腺癌患者由于受到年龄、并发症、社会经济等各种因素的影响，接受化疗及放疗的比例明显低于年轻患者。在本研究中178例老年乳腺癌患者，若不考虑年龄、身体状况等因素，以NCCN指南推荐治疗为标准，有105例患者应该接受化疗，而实际上其中70例（68.6%）患者没有接受化疗或未接受标准化疗，只有35例患者依据标准方案接受了化疗；有98例患者应该接受全乳放疗或胸壁及区域淋巴结放疗（保乳、腋窝淋巴结转移≥4枚，肿瘤＞5 cm），其中72例（73.5%）患者未接受放疗。进行单因素分析发现，年龄及并发症情况是老年患者接受化疗及放疗的影响因素（P < 0.05）。截至随访结束，共有2例患者出现局部复发，均因为年龄和身体因素未进行应有的放疗。将105例按照病理分期及分子分型应该接受化疗的患者分为接受标准化疗（n=35）和未接受标准化疗（n=70）两组，分析两组患者治疗的生存率发现，3年总生存率分别为93.9%、89.1%（P=0.358），见图 1，3年乳腺癌患者特异性生存率为97.0%和90.5%（P=0.149），见图 2。HER2阳性的15例患者中，接受靶向治疗的5例中有1例出现远处转移并死亡，10例未接受靶向治疗的患者中有1例出现转移并死亡，由于样本量过小，未进行统计学分析。

3 讨论

随着人口老龄化，老龄乳腺癌患者越来越多。通常老年人的健康体检、自我检查意识较差，加之对乳腺癌的认识不足，以及社会经济等原因，导致老年患者就诊时分期偏晚。源自SEER数据库的数据表明，随着年龄增加，T1期的肿瘤患者比例越低，70~75岁、≥75~80岁、≥80~85岁、≥85~90岁及90岁以上的患者中T1期肿瘤的比例分别为73.4%、71.9%、67.5%、59.7%及47.5%^[6]。随着我国医疗的发展，早期乳腺癌的比例越来越高，但仍低于欧美国家。1980—2003年来自中国医科院肿瘤医院的数据显示70岁以上乳腺癌患者T1期的比例为30%^[7]，1997—2011年就诊于北京医院的70岁以上乳腺癌患者中T1期占42%^[8]。本研究中，2011—2013年178例老年乳腺癌患者中T1期比例为66%，提示早期患者明显增加。无论年龄如何，肿瘤的分期都是影响预后的重要因素，本研究也证实了在70岁以上老年患者中肿瘤大小、淋巴结转移情况都是影响患者预后的重要因素。老龄乳腺癌患者中浸润性导管癌仍是主要的病理类型，但黏液癌、乳头状癌等特殊类型乳腺癌的比例高于年轻患者。黏液癌在本组人群中占7%，与报道的4%~6%接近，而在绝经前患者中，这一比例只占1%^[9]。老年乳腺癌的激素受体水平较高，65岁以上患者的HR阳性率可达80%以上^[10]，而HER2表达较低^[11]，本组患者中HR阳性者占81.6%，HER2阳性者占8.1%。总体而言，老年乳腺癌的生物学行为更好，表明早期诊断早期治疗，是提高老年乳腺癌患者生存率的重要手段。

乳腺癌的治疗手段主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗及内分泌治疗，而老年患者受到年龄及身体状况等因素的影响，其治疗选择往往与年轻患者有所不同。

手术与放疗是乳腺癌治疗及局部控制的主要方式，未手术的患者大多因为就诊时分期较晚或是身体状况不能耐受，从而导致预后较差。本研究的生存分析中可以看到，是否行手术治疗是患者总生存的影响因素之一。对于能耐受的患者，标准的手术方式仍是乳房切除或保乳+放疗加上腋窝分期，但对于老年患者这一特殊群体是否可以简化治疗？保乳手术与全切手术相比，创伤小，术后并发症少，而且对于不能耐受全麻的老年患者可以在局麻下完成手术，但从标准治疗角度需要增加放疗。CALBG9343^[12]及PRIMEII^[13]两项实验提出，对于T分期早、激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性，同时进行内分泌治疗的老年患者，保乳手术后不进行放疗，仅增加少量的局部复发，而对总生存没有影响，因此NCCN指南也更改为对于这部分患者可以不接受全乳放疗。本研究中多因素分析显示，乳房手术方式并不是影响放疗的独立因素，可能与考虑到患者高龄，遵循NCCN指南推荐，大部分保乳手术的患者并未进行放疗有关。中位随访51月，仅有2例患者在保乳后出现了局部复发。本研究也证实了腋窝淋巴结转移情况是影响患者预后的因素，而且腋窝分期会影响患者系统治疗的制定，所以本研究认为腋窝分期是必要的。与年轻患者一样，前哨淋巴结活检应该是临床腋窝阴性患者的首选腋窝评估方式，而且是很有必要的^[14]。但对于肿瘤类型好、腋窝分期不影响后续治疗计划，或是存在严重伴随疾病不能耐受腋窝手术的患者，可以免于手术腋窝分期^[15]。对于腋窝淋巴结转移≥4或T3期的老年患者全切后是否需要放疗尚缺乏充分的证据，仅有包含老年患者在内的研究认为减少放疗会增加局部复发率且影响生存^[16-17]。

因为化疗不良反应严重，老年患者对比更加难以抉择，70岁以上患者化疗方案的选择并无指南可以遵循。本组患者中有105例应该接受化疗，其中只有35例进行了相对标准的化疗，另有22例选择了单药或是口服药物化疗，虽然两组患者在生存上差异无统计学意义，但从绝对数值上可以看出接受标准化疗组占优的趋势。EBCTCG的综述表明，联合化疗可以改善生存，但获益随着年龄增加而减小^[18]，但在ER阴性、淋巴结阳性的老年患者中，化疗，尤其是标准的化疗，还是能显示出总生存的优势^[19-22]。本研究没能够采集到化疗不良反应的记录，但不可否认，老年患者化疗后的不良反应确实更为严重^[23]。现在有一些针对老年患者的预测化疗不良反应的模型可以协助做出选择（CRASH, CARG）^[24-25]。目前就曲妥珠单抗对于HER2阳性老年患者的应用缺乏高级别证据，但有研究表明随着年龄增加，曲妥珠单抗造成心衰等不良反应的比例明显升高，尤其是既往有心脏疾病的患者，因此专家共识认为^[26]，对于HER2阳性，且没有心脏疾病的老年患者建议使用曲妥珠单抗，但需要密切监测心脏功能。

老年患者HR阳性率高，而且内分泌治疗不良反应相对小，服用方便，更容易被老年患者接受，是HR阳性老年乳腺癌患者有效的治疗手段^[27]。本研究中所有HR阳性的患者均至少接受了1月的内分泌药物治疗，但依从性不详，截至随访时间，大多数患者已停止服用药物。有研究报告在治疗过程中，大约50%的患者会自行停药^[28]，而对疾病认识不足、药物不良反应、对患者沟通不足以及同时服药过多都是影响患者依从性的原因^[29]，在治疗过程中应该尽量避免发生。不仅在辅助治疗，对于拒绝手术或不能手术、预期寿命有限的老年乳腺癌患者中，单纯内分泌治疗也是可行的^[30]。本研究中有4例患者进行了新辅助内分泌治疗，有2例患者未行手术，内分泌维持治疗稳定，例数太少不足以进行分析。

对于老年患者治疗的选择中，年龄并不是绝对的禁忌证，本研究中可以看到并发症情况是化疗的影响因素，而年龄并不是，在患者生存的分析中，肿瘤分期很重要，但年龄并没有显著影响。老年人的生理年龄远比实际年龄更重要。有文章提出，对于老年患者治疗的选择需要考虑三个方面，老年人状况评估、预期寿命以及肿瘤的分期分型^[31]。而老年人状况评估以及预期寿命评估都是很困难的，通常要包括活动状况、并发症、服药情况、营养状况、认知能力、社会支持等，有很多评分系统，例如老年综合评估CGA、日常生活能力量表ADL、ECOG体力状况评分、卡氏评分KPS等，也有e-Prognosis这样的网络平台帮助评估5年、10年的预期寿命，这些可以帮助我们将老年肿瘤患者大致分为适于标准治疗的，敏感的、需要减少治疗的，脆弱的、不能承受积极治疗的这三类人群，从而更好的制定治疗计划。但遗憾的是，这些评分一方面很复杂，需要花费大量的时间，另一方面，其临床应用效果并不尽如人意^[32]。这也正是我们要努力的方向，为更多的老年患者寻求合理的治疗方案。