0 引言

分子靶向药物因其疗效确切，不良反应轻，已成为全球研究的热点。目前，已有多种分子靶向药物成功应用于临床^[1]，提高了肿瘤患者的无疾病进展生存期（progression free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）。分子靶向药物主要分为单克隆抗体和小分子靶向药物（small molecular targeted drugs, SMTD）两大类，其中，单克隆抗体多为注射制剂，而SMTD多为口服固体制剂^[2]。口服固体制剂在体内吸收的前提是先在胃肠道内溶解，对于非肠溶固体制剂而言，胃内pH是影响药物溶解的一个重要因素^[3]。而影响胃内pH的主要药物是质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）和组胺受体-2拮抗剂（H₂-receptor antagonists, H₂RT）。为探讨抑酸药物（antiacid drugs, AD）对SMTD溶解与吸收的影响，该文对相关文献进行检索并整理，以期为临床提供参考，促进合理用药。

1 小分子靶向药物分类

SMTD多为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI），作用信号通路大致可分为7类^[1-2]，见表 1，分别为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）、血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）、染色体易位形成的断裂点簇集区（breakpoint cluster region, BCR）-艾贝尔逊白血病病毒（abelson leukemia virus, ABL）融合基因（BCR-ABL）、哺乳类动物雷帕霉素（mammalian target of rapamycin, mTOR）激酶抑制剂以及多靶点的TKI。

2 AD对SMTD吸收的影响

据相关文献报道，在所有肿瘤患者中，有20%~55%的患者在使用AD来改善胃酸过多分泌的相关临床症状^[4]。由于部分SMTD的溶解度受胃内pH的影响，见表 2，故AD可通过升高胃内pH来影响SMTD的溶解和吸收，进而影响药物生物利用度和疗效^[5]，见表 3。

2.1 达沙替尼

达沙替尼有3个酸碱度（pK_a）值，分别是3.1, 6.8和10.8，当pH分别为2.6，6和8时，其溶解度依次为18 mg/ml，8 μg/ml和 < 1 μg/ml^[5]，有研究表明AD可通过升高胃内pH来降低达沙替尼的溶解与吸收^[6]。一项针对健康受试者的单次给药研究中^[7]，在单次给予达沙替尼（50 mg）前10 h给予法莫替丁（40 mg）可使达沙替尼的暴露降低61%，而在达沙替尼给药后2 h给予法莫替丁，达沙替尼的AUC和C_max变化差异无统计学意义。此外，奥美拉唑（40 mg）可使达沙替尼的AUC和C_max分别降低43%和42%，提示应避免将达沙替尼与AD联用，若需要行抑酸治疗，可在达沙替尼给药后2 h给予法莫替丁。而该研究的另一项研究结果表明氢氧化铝/氢氧化铝混合溶液（aluminum/magnesium hydroxides, AMH）与达沙替尼同时使用时，达沙替尼的AUC和C_max分别降低了55%和58%。而在给予达沙替尼前2 h使用AMH，达沙替尼的暴露量变化差异无统计学意义，提示可在给予达沙替尼前2 h服用AMH。Pang等^[8]采用比格犬作为实验对象来研究胃内pH对达沙替尼吸收的影响，结果显示喂食后比格犬的平均胃内pH为1.45~3.03，口服法莫替丁后，比格犬胃内pH升至7，并持续5 h，且显著降低达沙替尼的AUC和C_max。而盐酸甜菜碱与法莫替丁合用却可恢复达沙替尼的暴露量。提示长期服用AD的患者，当需要使用达沙替尼时，可以服用盐酸甜菜碱来降低胃内pH，以提高达沙替尼的吸收和生物利用度^[8]。

2.2 厄洛替尼

厄洛替尼的pK_a为5.4，其溶解度随pH升高而降低。相关研究表明^[9-10]，厄洛替尼与奥美拉唑（40 mg）合用时，其AUC和C_max分别降低了46%和61%；与雷尼替丁（300 mg）合用时，其AUC和C_max分别降低了33%和54%；而当厄洛替尼与雷尼替丁间隔给药（在给予雷尼替丁前2 h或给药后10 h给予厄洛替尼）时，其AUC和C_max分别只降低了15%和17%。研究结果提示应当避免厄洛替尼与AD合用，若患者需要行抑酸治疗，应当采取间隔给予雷尼替丁的方法。Chu等^[11]进行了一项回顾性分析，研究AD对厄洛替尼疗效的影响，共有507例非小细胞肺癌患者被纳入该项研究。研究结果显示联合组（抑酸药物+厄洛替尼）和单药组（厄洛替尼）的PFS分别为1.4和2.3月（P < 0.001），OS分别为12.9和16.8月（P=0.003），差异均有统计学意义，表明AD可降低厄洛替尼的疗效。

2.3 吉非替尼

吉非替尼的pK_a为5.4和7.2，当溶媒的pH为5时，其溶解度迅速下降^[12]。Tang等^[13]进行了一项Ⅰ期临床试验来评估胃内pH对吉非替尼生物利用度的影响。26名健康者被纳入该项研究，研究发现雷尼替丁（450 mg）可使吉非替尼的AUC和C_max分别降低47%和71%，提示应避免将吉非替尼与AD联用。

2.4 伊马替尼

当pH > 5.5时，伊马替尼的溶解度随着pH的增高而降低，最低值为1 mg/ml。Egorin等^[14]进行了一项临床研究。研究对象为12例健康受试者，实验分为两个阶段，第一阶段，受试者只口服400 mg的伊马替尼，第二阶段，受试者在服用伊马替尼（400 mg）前口服奥美拉唑（40 mg），连续服用5 d。结果显示单药组与联合组中伊马替尼的AUC分别为34.1 μg/（ml.h）和33.1 μg/（ml.h），C_max分别为2.04和2.02 μg/ml，差异均无统计学意义，提示奥美拉唑虽然提高了胃内pH，但并无影响伊马替尼的生物利用度。另外一项研究来自Sparano^[15]，主要研究AMH对伊马替尼吸收的影响。该研究方法与Egorin等^[14]研究方法相似，第一阶段，受试者只口服400 mg的伊马替尼，第二阶段，受试者在服用伊马替尼前15 min口服20 ml的AMH（含氢氧化铝和氢氧化镁各1.6 g）。结果显示单药组与联合组中伊马替尼的AUC分别为32.6和31.7 μg/（ml. h），C_max均为2.06 μg/ml，差异均无统计学意义，提示AMH不影响伊马替尼的吸收。

2.5 克唑替尼

克唑替尼的溶解度依赖于胃内pH值，胃内pH值越高，其溶解度越低。提高胃内pH值的药物（如PPI和H₂RT）可能会降低克唑替尼的溶解度，从而降低其生物利用度^[16]。但是，目前并无关于克唑替尼与AD之间的相关临床研究，为避免AD可能会对克唑替尼吸收产生的不利影响，临床应尽量避免将两者合用。

2.6 拉帕替尼

拉帕替尼在水中的溶解度极低，且受易到pH变化的影响，当pH > 4时，拉帕替尼的溶解度随pH的升高而显著下降。Koch等^[17]将肿瘤患者作为受试者进行了一项临床研究，研究共纳入了16例女性乳腺癌患者。研究方法为：在第一阶段，患者只服用1 250 mg的拉帕替尼，持续服用7 d。经洗脱后，在第二阶段，患者分别于早晨口服1 250 mg的拉帕替尼，晚上睡前口服40 mg的艾司奥美拉唑，连续服用7 d。结果示：联合组相比于单药组，AUC和C_max分别下降了26%和24%，差异有统计学意义。提示艾司奥美拉唑能降低拉帕替尼的生物利用度。

2.7 尼洛替尼

尼洛替尼在pH较高（≥4.5）的环境中溶解度很低。Yin等^[18]进行了一项关于埃索奥美拉唑影响尼洛替尼吸收与代谢的临床研究，共有22例健康受试者被纳入该项研究。实验分两个阶段，在第一阶段中，受试者只服用尼洛替尼，在第二阶段中，受试者于第1天和第8天单次口服400 mg的尼洛替尼，再于第8天到第13天连续口服40 mg的艾司奥美拉唑。结果显示，与埃索奥美拉唑联用时，尼洛替尼的AUC和C_max分别降低了34%和27%，提示应尽量避免将尼洛替尼与艾司奥美拉唑联合使用。

2.8 阿昔替尼

药物相互作用实验结果表明20 mg的雷贝拉唑可以使阿昔替尼的AUC和C_max分别降低15%和42%，但却无临床意义^[19]，即虽然雷贝拉唑通过升高胃内pH来影响阿昔替尼的溶解与吸收，但是并不影响阿昔替尼的临床疗效。

2.9 舒尼替尼

舒尼替尼的pK_a为9.0，在pH为1.2~6.8范围内，其溶解度为25 mg/ml。因其最大给药剂量为50 mg，故意味着舒尼替尼应该不存在溶解问题，但当pH大于6.8时，其溶解度迅速下降，导致其在体内难以吸收^[3]。故胃内pH同样能显著影响舒尼替尼的溶解与吸。Ha等^[20]进行了一项回顾性分析，研究样本量为231例，研究结果显示联合组（质子泵抑制剂PPI+舒尼替尼）与单药组（舒尼替尼）的PFS分别为18.9和23.6周（P=0.04），OS分别为40.9和62.4周（P=0.02），差异均有统计学意义。表明PPI与舒尼替尼联用可降低舒尼替尼的疗效。

3 总结

根据溶解原理，酸性药物易溶于碱性溶媒，而难溶于酸性溶媒；碱性药物易溶于酸性溶媒，而难溶于碱性溶媒^[21]。不同药物因具有不同的pK_a^[5]，即使在相同的环境中（胃液）也有着不同的溶解度，也就意味着AD可通过改变胃内pH来影响一部分SMTD在体内的溶解度，但影响程度不尽相同，部分药物受到的影响较为轻微，而部分药物受到的影响较为显著。

口服固体药物需要先在体内溶解，然后以分子的形式透过细胞膜进入细胞，再经血液分布于全身^[22-23]。若药物溶解度低，则药物难以穿过细胞膜，最终随粪便排出体外。故溶解度高的药物一般易于吸收，而溶解度低的药物一般难于吸收^[23]。由于缺乏相关的临床研究，因此并无关于AD对埃克替尼，阿法替尼以及阿帕替尼溶解度影响的相关文献。由上述的研究结果可知，受到AD影响较为显著的药物是达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼以及尼洛替尼，若患者使用这些药物的同时须进行抑酸治疗，则可采取间隔给予雷尼替丁的方法，即在雷尼替丁给药前2 h或给药后10 h给予SMTD，这样可降低AD对SMTD在体内吸收的影响，从而保障SMTD的疗效。

此外，AD除了影响上述SMTD的溶解与吸收，有研究^[24-25]也提出AD会降低卡培他滨的溶解与吸收，进而降低其疗效。因此，当AD与口服固体药物联合使用时，应注意AD是否会影响口服固体药物的溶解和吸收，以避免降低药物的吸收和疗效。