0 引言

结肠癌是临床上较为常见的消化道肿瘤之一，根据美国NCCN指南，TNM分期的不同决定着患者是否有接受根治性手术的机会，并一定程度上决定着预后。结肠癌最易出现的远处转移为肝转移^[1]，且是导致患者死亡的最主要因素。有研究报道，大约15%~25%的大肠癌患者确诊时合并肝转移^[2]。我国乙肝阳性人数较多，乙肝病毒感染状态的检测临床上多通过血检乙肝二对半。乙肝二对半又称乙肝五项，其意义在于检测是否感染乙肝病毒（HBV）及感染的具体情况，可对HBV复制水平进行检测，区分大、小三阳，以及对乙肝疫苗接种状态进行评估等。本研究通过观察近一年多来我院收治的结肠癌患者的临床资料，回顾性分析乙肝病毒感染状态（即乙肝二对半状态）及表面抗原/抗体水平与结肠癌分期的关联，以期间接评估结肠癌患者合并乙肝病毒阳性对其预后的影响。

1 资料与方法 1.1 研究对象

收集2016年1月至2017年4月我院收治的、经组织病理学确诊的结肠癌患者。全部患者预计生存时间均 > 3月、KPS评分 > 60分。排除直肠-肛管癌、原发灶病理未明确、合并其他部位恶性肿瘤、孕妇、产后1年内发现肠癌患者以及住院期间未接受肝脏CT或MR增强影像扫描检查的患者。

1.2 研究内容

记录资料包括患者性别、年龄、原发灶病理类型、肿瘤原发肠段部位、浸润深度（T分期）、是否发生淋巴结转移及其转移个数、是否存在肝转移等远处转移等资料。

1.3 诊断标准和定义

本研究85例患者均按第四版消化系统肿瘤WHO分类病理学诊断标准证实为腺癌。是否淋巴结转移及其转移个数均按手术送检记录情况为准。所有肝转移病例均经至少1名主管技师通过CT/MR增强扫描检查得出结论。TNM分期均按结肠癌NCCN指南（2015年第1版）标准。横结肠的近端2/3归为右半结肠，横结肠的远端1/3归为左半结肠。另外，本研究所提及淋巴结转移率=淋巴结转移病例数/亚组总病例数×100%；淋巴结转移度=淋巴结转移数/亚组中淋巴结检查总数×100%）。

乙肝二对半是目前我国最常用的乙肝病毒感染检测血清标志物；亦为我国临床评估乙肝病毒感染状态的主要手段。乙肝二对半中第1项HbsAg是乙肝病毒表面抗原，为机体已经受到病毒感染的标志。第2项HbsAb是乙肝病毒表面抗体，为中和性抗体标志，临床上判断是否康复或是否有抵抗力的主要标志。第3项HbeAg是乙肝病毒e抗原，为病毒复制标志。第4项HbeAb是乙肝病毒e抗体，为病毒复制停止标志，病毒复制减少，传染性较乙肝病毒弱。第5项HbcAb是乙肝病毒核心抗体，为曾经感染过或正在感染者都会出现的标志，不能区分近期感染乙肝病毒或曾经有过乙肝病毒感染。临床上因乙肝病毒自然感染未愈的过程中，乙肝二对半表达情况大致可呈现如下几种：（1）第1项阳性；（2）第1、3项阳性；（3）第1、3、5项阳性（乙肝“大三阳”）；（4）第1、4、5项阳性（乙肝“小三阳”）；（5）第2、4、5项阳性；（6）第4、5项阳性；（7）第2、5项阳性；（8）第2项阳性。后2种情况可由乙肝疫苗成功接种后出现，本研究定义为乙肝疫苗相关乙肝病毒阳性，其余情况本研究定义为乙肝病毒感染相关乙肝病毒阳性。

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0统计软件χ²检验对所收集的数据进行统计分析，并估计相对危险度及95%可信区间（95%CI）。观察亚组间是否存在统计学差异，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 结肠癌患者一般资料

本研究收集的85例结肠癌患者中，年龄为25~85岁，其中男51例、女34例。右半结肠癌37例、左半结肠癌48例。病理类型均为管状腺癌或以管状腺癌为主的混合型癌。按结肠癌NCCN指南（2015年第1版）标准，Ⅰ期2例、Ⅱa期9例、Ⅱb期17例、Ⅲ期18例、Ⅳ期39例（其中31例发生肝转移，占本研究患者例数的36.5%）。乙肝病毒阳性的共46例（其中HbsAg表达阳性的9例，HbsAb表达阳性的37例），乙肝病毒阴性的39例。

2.2 乙肝病毒感染状态与结肠癌原发灶浸润深度的关系

85例结肠癌患者中原发灶浸润深度达到T4的有61例、未达T4的有24例。将患者原发灶浸润深度是否达到T4与乙肝病毒是否阳性进行单因素卡方检验进行比较，分析乙肝病毒阳性对结肠癌浸润深度的影响。结果显示差异无统计学意义（χ²=0.946, P=0.331），其相对危险度为0.620，95%CI: 0.236~1.630。

2.3 乙肝病毒感染状态与结肠癌区域淋巴结转移的关系

2.3.1 乙肝病毒感染状态对区域淋巴结转移的影响

85例结肠癌患者中发生区域淋巴结转移的共53例，其中伴有乙肝病毒阳性的25例、乙肝病毒阴性的28例。将患者是否发生区域淋巴结转移与乙肝病毒是否阳性进行单因素卡方检验进行比较，分析乙肝病毒阳性对发生区域淋巴结转移的影响。结果显示差异无统计学意义（χ²=2.737, P=0.098），其相对危险度为0.468，95%CI: 0.189~1.159。

2.3.2 乙肝病毒感染状态对区域淋巴结转移度的影响

合并乙肝病毒阳性的结肠癌患者其区域淋巴结送检的共有1 065枚，其中86枚阳性，淋巴结转移度为8.1%。而乙肝病毒阴性的结肠癌患者其区域淋巴结送检的共有769枚，其中137枚阳性，淋巴结转移度为17.8%。

2.3.3 区域淋巴结转移与乙肝病毒表面抗原/抗体的表达

本研究发生区域淋巴结转移的53例患者中合并乙肝病毒表面抗原阳性的7例，平均HbsAg为163.989 IU/ml；合并乙肝病毒表面抗体阳性的18例，平均HbsAb为178.161 mIU/ml。而无区域淋巴结转移的患者中合并乙肝病毒表面抗原阳性的2例，平均HbsAg为152.255 IU/ml；合并乙肝病毒表面抗体阳性的19例，平均HbsAb为240.111 mIU/ml。

2.4 乙肝病毒感染状态与结肠癌远处转移的关系

2.4.1 乙肝病毒感染状态对远处转移的影响

85例结肠癌患者中发生远处转移的共39例，其中伴有乙肝病毒阳性13例、乙肝病毒阴性26例。将患者是否发生远处转移与乙肝病毒是否阳性进行单因素卡方检验进行比较，分析乙肝病毒阳性对结肠癌发生远处转移的影响。结果显示差异有统计学意义（χ²=12.538, P < 0.001），其相对危险度为0.197，95%CI: 0.078~0.497。

2.4.2 乙肝病毒感染状态对肝转移的影响

因结肠癌患者远处转移多发生于肝脏^[1]，本研究31例发生肝转移，其中伴有乙肝病毒阳性8例、乙肝病毒阴性23例。将患者是否发生肝转移与乙肝病毒是否阳性进行单因素卡方检验进行比较，分析乙肝病毒阳性对结肠癌肝转移的影响。结果显示差异有统计学意义（χ²=15.751, P < 0.001），其相对危险度为0.146，95%CI: 0.054~0.396。

2.4.3 肝转移与乙肝病毒表面抗原/抗体表达水平的关系

本研究发生肝转移的患者中合并乙肝病毒表面抗原阳性的2例，平均HbsAg为125.355 IU/ml；合并乙肝病毒表面抗体阳性的6例，平均HbsAb为148.310 mIU/ml。而无肝转移的患者中合并乙肝病毒表面抗原阳性的7例，平均HbsAg为171.674 IU/ml；合并乙肝病毒表面抗体阳性31例，平均HbsAb为221.908 mIU/ml。

2.4.4 不同乙肝病毒阳性亚组对肝转移的影响

分别比较乙肝病毒阴性的结肠癌患者与乙肝病毒阳性的结肠癌患者中乙肝病毒感染相关乙肝病毒阳性组（A组）和乙肝疫苗相关乙肝病毒阳性组（B组），在肝转移发生率事件上差异是否依然存在统计学意义。结果显示，不论是乙肝病毒感染还是乙肝疫苗相关的乙肝病毒阳性患者，肝转移率均显著低于乙肝病毒阴性患者，见表 1。

3 讨论

本研究结果显示是否合并乙肝病毒阳性对结肠癌原发灶浸润深度无影响（P=0.331）；故暂无需进一步将乙肝病毒表面抗原/抗体水平与浸润深度进行关联性比较。查阅近期国内相关文献，目前未发现有显著性影响的报道。

在区域淋巴结转移方面，本研究结果显示是否合并乙肝病毒阳性对结肠癌区域淋巴结转移的影响差异无统计学意义（P=0.098），但发现合并乙肝病毒阳性的结肠癌患者其区域淋巴结转移度要明显低于乙肝病毒阴性的亚组（8.1% vs. 17.8%）。进一步统计发生区域淋巴结转移的患者中合并乙肝病毒表面抗原阳性的患者平均HbsAg水平以及合并乙肝病毒表面抗体阳性的患者平均HbsAb水平，将其与无区域淋巴结转移的亚组患者乙肝病毒表面抗原和抗体水平进行比较，结果显示结肠癌患者血清HbsAg水平与区域淋巴结转移无明显关联（163.989 IU/ml vs. 152.255 IU/ml，t=0.123, P > 0.05），而无区域淋巴结转移的亚组患者血清中HbsAb水平明显高于有淋巴结转移的亚组患者（240.111 mIU/ml vs. 178.161 mIU/ml）。结肠癌患者HbsAb高水平表达可能对区域淋巴结转移具有潜在抑制作用。但考虑本研究属单中心回顾性临床研究，样本量不足，可能对研究结果造成偏倚。由于缺乏相关报道，故而目前对乙肝病毒是否影响结肠癌淋巴结转移尚需存疑，有待进一步前瞻性、多中心、大样本量研究加以佐证。

与此同时，本研究结果显示是否合并乙肝病毒阳性对结肠癌患者发生远处转移以及肝转移均有影响（均P < 0.001）。且未发生肝转移的亚组患者不论HbsAg水平或是HbsAb水平均明显高于有肝转移的亚组患者（HbsAg: 171.674 IU/ml vs. 125.355 IU/ml; HbsAb: 221.908 mIU/ml vs. 148.310 mIU/ml），推测乙肝病毒阳性的亚组患者其肝转移的发生率较乙肝病毒阴性的亚组患者要低。将乙肝病毒阳性患者划分为乙肝病毒感染相关乙肝病毒阳性和乙肝疫苗相关乙肝病毒阳性两个亚组进一步分析发现，不论是乙肝病毒感染相关亦或是乙肝疫苗相关的乙肝病毒阳性患者，其肝转移发生率均显著低于乙肝病毒阴性患者（P=0.039和P < 0.001）。目前亦有相关研究报道，乙肝病毒感染的结肠癌患者其肝转移发生率较非感染者的肝转移发生率要低^[3-5]。有学者认为乙肝病毒的侵袭激活并调强了肝脏的细胞免疫，主要为Kupffer细胞（即肝脏的固定吞噬细胞）的上调等，导致肝脏内环境的改变，甚至导致肝组织纤维化，影响了癌细胞的肝转移度，不利于肿瘤细胞在肝脏的定植^[6]，从而增强了肝脏消灭或减弱外源性抗原的能力，成为降低结肠癌肝转移发生率的一个有效保护性因素。同时，我们在近期相关研究亦得出了类似结论，提示乙肝病毒阳性可降低结肠癌患者肝转移的发生率，且为其独立危险因素^[7]。