0 引言

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）占肺癌比例约15%，其特点为高侵袭性、生长迅猛、早期转移、对放化疗较为敏感、但预后差^[1]。小细胞肺癌相关边缘性脑炎（limbic encephalitis, LE）最常见的是抗γ-氨基丁酸B（GABA-B）受体脑炎。抗GABA-B受体脑炎是一种非常少见的自身免疫性脑炎，国内外报道的病例不到百例。在报道的抗GABA-B受体脑炎病例中，50%~60%患者合并小细胞肺癌^[2]，而小细胞肺癌合并抗GABA-B受体脑炎确诊的病例更是罕见。现将1例确诊为小细胞肺癌合并抗GABA-B受体脑炎的病例报道如下。

1 临床资料

患者，女，46岁，因“突发晕厥伴恶心呕吐5月，再发晕厥2天”于2017年2月9日入院，查体阴性。2天前患者晕厥时外院急诊头颅CT：右侧颞叶密度欠均匀，考虑伪影可能或其他。入我院后胸部增强CT：左肺门及邻近左肺上下叶软组织密度肿块，较大截面约7.5 cm×7.4 cm，多系肺癌；左肺散在斑点、小结节，转移待排。支气管纤维镜：左上肺舌叶开口新生物，活检病理：TTF-1（+）、CD56（+）、Ki67（90%）、LCA（-）、CgA（+）、Syn（+）、CK（+）、P63（-），符合小细胞癌改变。肿瘤标志物：铁蛋白177.84 μg/L（正常值：5~130 μg/L），烯醇化酶23.84 ng/ml（正常值：0~16.3 ng/ml），糖类抗原72-4 43.14 u/ml（正常值：0~6.9 u/ml），其余正常。入院诊断为：左肺小细胞癌。等待病理结果过程中，2017年2月14日13:38患者突发意识丧失、呼之不应，四肢抽搐、颈项强直、牙关紧闭，口腔分泌白色泡沫状分泌物，双侧瞳孔左侧约4 mm，右侧约5 mm，对光反射迟钝，予以畅通呼吸道，安定、地塞米松静脉推注后5 min患者意识恢复，但烦躁不安，急诊颅脑MRI平扫：未见明显异常，转入重症监护室治疗。转入重症监护室后予以丙戊酸钠、左乙拉西坦等抗癫痫，患者仍反复发作，1~2次/天，脑脊液检查未见明显异常。上级医师考虑不排除存在免疫性脑炎的可能，将血清及脑脊液送检验机构检测相关抗体。结果：抗GABA-B受体抗体强阳性（+++），抗神经元胞核抗体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型（Hu-Ri-Yo）、抗N-甲基-M-天冬氨酸谷氨酸盐（NMDA）抗体、抗α氨基羧甲基唑丙酸（AMPA）抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活-1（LGI1）抗体均阴性。最终，患者确诊：（1）左肺小细胞癌；（2）抗GABA-B受体抗体脑炎。每天予以甲泼尼龙500 mg静脉点滴治疗1周。治疗期间，患者逐渐出现记忆丧失、不识亲属，胡言乱语、视幻觉，定向障碍以及认知障碍等精神症状，一般情况差，无法耐受抗肿瘤治疗。最终，患者因肿瘤迅速进展、呼吸衰竭死亡。

2 讨论

抗GABA-B受体脑炎是神经元表面抗体介导的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis, AE）类型中LE的一种。2010年Lancaster等^[2]首次报道15例抗GABA-B受体脑炎，7例发现肿瘤病灶，其中5例确诊为小细胞肺癌，国内2012年开始报道，目前仅不足10例确诊为小细胞肺癌合并抗GABA-B受体脑炎。受本病例启发，笔者复习了抗GABA-B受体脑炎的诊治要点。

抗GABA-B受体脑炎发病机制不清，GABA是强神经抑制性递质，分布于边缘系统，如内侧颞叶，它具有镇静、抗癫痫的作用。国外报道，动物体内GABA受体缺失可致记忆、学习障碍以及癫痫持续发作^[3-4]。所以，抗GABA-B受体脑炎的临床表现为记忆受损的认知障碍，幻觉、错觉的精神症状，以及癫痫发作这三大特点^[5]。而合并肿瘤的患者，因神经系统表达的抗原和肿瘤表达的抗原具有相似性，使原本攻击肿瘤抗原的抗体攻击神经系统的抗原，从而产生炎性反应，导致疾病发生^[6]。本案例以癫痫为首发，后出现认知障碍和精神症状，小细胞肺癌症状如咳嗽、咳痰、胸痛等不明显，胸部CT偶然发现肺部肿瘤。综上，小细胞肺癌患者出现神经系统的表现，多为脑转移，但在排除脑转移、代谢性脑病等常见合并症后，应该考虑到抗GABA-B受体脑炎的可能，否则容易发生漏诊、误诊。

小细胞肺癌可通过胸部CT、支气管纤维镜活检明确诊断，而抗GABA-B受体脑炎对脑脊液检查、脑电图、头颅MRI等检查均无特异性^[7]，可有部分患者脑脊液显示淋巴细胞增多、脑电图示广泛轻度异常、MRI示边缘系统受损。67%患者头颅MRI显示颞叶内侧异常高信号^[2]。本病例癫痫发作期行头颅CT显示颞叶异常，与此相符，但影像学阴性并不能排除此病。小细胞肺癌相关LE中，抗GABA-B受体抗体检出率为70%。血清、脑脊液中抗GABA-B受体抗体阳性是抗GABA-B受体脑炎的特异性指标，但该抗体血清滴度低，需同时检测血清和脑脊液中的抗体作为诊断依据^[2]。本例患者血清及脑脊液抗GABA-B受体抗体强阳性，其余相关肿瘤神经元抗体均阴性。

抗GABA-B受体脑炎作为LE类型之一，无统一的诊断标准，可参考2004年欧洲LE诊断标准。本例患者以癫痫为首发表现，头颅CT示颞叶异常，抗GABA-B受体抗体强阳性，最终明确诊断。但临床工作者反复搜索脑转移证据，诊断耗时太多，未能及时针对脑炎治疗。

小细胞肺癌合并抗GABA-B受体脑炎的治疗无统一方案，目前国内外学者遵循的基本原则是尽早免疫调节治疗，积极抗肿瘤治疗^[8-9]。免疫治疗：一线治疗可选择激素、免疫球蛋白或血浆置换；二线治疗可使用利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂。抗肿瘤治疗：手术、放疗以及化疗，但多数患者发病时病情控制差，失去肿瘤治疗机会。

Hoftberger等^[10]收集20例抗GABA-B受体抗体阳性患者，其中15例行免疫治疗，7例获得完全恢复，7例部分缓解，仅1例死亡。抗GABA-B受体脑炎患者越早治疗预后越好，症状改善超过60%。即使推迟免疫治疗3~4月，仍可获益^[10]。但小细胞肺癌合并抗GABA-B受体脑炎的患者，相比较于无肿瘤患者预后差^[10]，免疫治疗的同时手术切除或抗肿瘤治疗仅能适度延长患者生存期。张隽等^[11]收集12例GABA-B受体脑炎患者，其中2例为小细胞肺癌，免疫治疗后此2例患者预后不良，其余预后良好。

综上，对于认知障碍、精神症状、癫痫的患者应该考虑到边缘性脑炎的可能，尽快行相关抗体检测，积极筛查恶性肿瘤，从而为治疗争取时间，而对于肿瘤专科临床工作者而言，思维不应局限，在排除脑转移等常见合并症的情况下，应警惕边缘性脑炎，尤其是小细胞肺癌。