0 引言

目前对于激素受体阳性的乳腺癌患者，无论是早期行辅助治疗还是局部晚期行新辅助治疗或晚期的解救治疗，化疗与内分泌治疗普遍常规采用序贯模式。化疗与内分泌治疗联合是否会影响疗效及药物安全性目前仍存在一定争论。既往研究表明两者联合并未产生预期疗效叠加的结果，反而影响了化疗效果。而近年来相关研究结果显示，化疗与内分泌治疗联合在某些人群中具有一定的临床应用价值。本文就化疗联合不同类型内分泌治疗药物对激素受体阳性（hormone receptor positive, HR⁺）乳腺癌疗效影响的临床研究进展进行综述。

1 既往内分泌治疗与化疗不联合的依据

早期多项体外研究发现他莫昔芬（tamoxifen, TAM）减弱细胞毒药物（如5-fu、氮芥、蒽环类药物等）的抗肿瘤活性，其机制可能与TAM抑制乳腺癌细胞增殖使G₀/G₁期细胞比例增加有关^[1-2]。

SWOG-8814^[3]的研究结果首次通过前瞻性随机临床试验表明乳腺癌化疗与TAM不能同时使用。而GEICAM9401^[4]随机Ⅲ期试验研究结果同样表现出两者序贯优于联合的趋势。基于以上结论，指南推荐对于早期HR⁺乳腺癌在化疗结束后进行辅助内分泌治疗，晚期HR⁺乳腺癌治疗也采取同样的方法^[5-6]。

2 当前内分泌治疗与化疗联合的新依据

既往研究的细胞毒药物局限于氮芥、氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺，且SWOG-8814及GEICAM9401的两个Ⅲ期临床研究终点无病生存率（disease free survival, DFS）和总生存期（overall survival, OS）均未表现出统计学差异，因此关于化疗联合内分泌治疗将影响治疗效果的结论是否适合推广到其他类型内分泌药物及化疗药物的争论越来越多。随着研究的进展，TAM与化疗的拮抗作用正进一步受到质疑，且其他不同类型内分泌药物联合化疗的研究同样取得重要进展，如黄体生成素释放激素（luteinizing hormone releasing, LHRH）类似物、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）、氟维司群的与化疗联合相关研究的进展，使得研究者们再次重视该治疗模式的临床应用价值。

2.1 TAM联合化疗的新发现

2011年一项关于TAM与化疗同时和序贯的疗效对比的多中心随机Ⅲ期临床试验报告，该研究最长的随访时间是15.4年，两组的OS统计均等（P=0.86）。DFS和不良反应两组比较差异无明显统计学意义。长时间随访结果意外发现，序贯组患者死亡风险比存在统计学差异的下降（P=0.015），并与患者的年龄增长具有相关性。研究结果建议对于年轻女性或绝经前女性，联合化疗及内分泌治疗或许是更加有效的治疗方法。该项研究者推测TAM尽早与化疗同时应用可以降低绝经前年轻的雌激素受体阳性（estrogen receptor positive, ER⁺）乳腺癌患者的不良预后。当然由于试验的设计，该结果证据力度不足以证明上述结论^[7]。

2.2 促性腺素释放激素类似物（gonadotropin releasing hormone analog, GnRHa）联合化疗的进展

GnRHa主要促使垂体合成和释放黄体生成素（luteinizing hormone, LH），故亦称黄体生成素释放激素（LHRH）。其通过负反馈作用抑制垂体，抑制促甲状腺激素（thyroid stimulating hormohe, TSH）和LH产生，使体内雌激素水平降低至绝经后水平，通过抑制雌激素的促肿瘤作用，从而抑制肿瘤的生长。有研究^[8]表明GnRHa和化疗使用除了降低乳腺癌患者卵巢早衰率，还可能对预后有影响。

2.2.1 GnRHa对卵巢的保护功能

化疗对卵巢的损害程度与患者年龄、药物剂量、治疗持续时间、细胞毒化疗药物种类及联合用药有关。有研究提示经过长期随访，35岁以下患者闭经率与未化疗者相当，但35岁以上，特别是40岁以上患者，化疗后引起的闭经率可达到50%~85%^[9]。

POEMS^[10]对早期乳腺癌化疗联合GnRHa能否降低卵巢早衰进行评估。该研究入组了Ⅰ~ⅢA期ER/PR-阴性乳腺癌绝经前年龄＜50岁的患者218例，标准组为含环磷酰胺的化疗方案，对照组为标准治疗上联合戈舍瑞林治疗。主要终点是2年的卵巢早衰（premature ovarian failure, POF），次要终点包括妊娠和生存期。从结果可以看到联合组的POF率低于标准组，分别为8%和22%（OR=0.36, P=0.08（调整后分析））。联合组的怀孕率更高，为22例，而标准组为13例（OR=2.22, P=0.05）。研究同时发现联合组的DFS和OS效果更优（分别为HR=0.49, P=0.04；HR=0.43, P=0.05）。该结论提示GnRHa减少早期激素受体阴性乳腺癌卵巢早衰的同时，能显著改善DFS。

PROMISE-GIM6^[11]研究乳腺癌辅助化疗期间应用曲普瑞林进行卵巢功能抑制，并观察对长期卵巢功能、妊娠和DFS的影响。该研究纳入了281例Ⅰ~Ⅲ期绝经前激素受体阳性或阴性的乳腺癌女性，中位年龄39岁。其中148例接受化疗联合曲普瑞林治疗，133例接受单纯化疗，中位随访时间为7.3年。结果发现，与对照组相比，LHRHa组患者的长期月经恢复率（定义为至少出现一次月经周期）更高，LHRHa组患者的5年累积月经恢复率为72.6%（95%CI: 65.7%~80.3%），对照组为64.0%（95%CI: 56.2%~72.8%）。LHRHa组患者怀孕事件更多（8例 vs. 3例）。LHRHa组患者的5年累积怀孕率为2.1%（95%CI: 0.7%~6.3%），对照组为1.6%（95%CI: 0.4%~6.2%）。化疗5年之后共有5例怀孕，其中4例发生在LHRHa组。结论表明不论对激素受体阳性还是阴性的乳腺癌患者，LHRHa带来的卵巢功能抑制联合化疗均可以降低化疗后患者的早期绝经率。接受卵巢抑制的人群生育率也有微弱的提升，这与POEMS研究结果一致。这项研究以及POEMS研究均反映了关注及改善患者关键生活质量事件的重要性，也给患者提供了化疗期间化疗保护新的治疗方式。

2.2.2 GnRHa与化疗联合的协同作用 2.2.2.1 GnRHa的相关基础研究

一些基础研究中发现细胞毒化疗药物和LHRHa形成的共轭物，可以杀死95%~98%的肿瘤细胞并且抑制其增殖^[12-13]。文献显示50%~64%的乳腺癌患者表达了GnRH的受体，这可能是潜在的治疗靶点。通过裸鼠实验，提示GnRH类似物似乎是有效预防三阴性、GnRH受体阳性乳腺癌转移的药物^[14-15]。

2.2.2.2 GnRHa的相关临床研究

Yoon等^[16]在SABCS 2015报道的一项研究中，评估了在新辅助化疗阶段GnRHa联合化疗对肿瘤的效应，该研究回顾性分析了332例年龄小于40岁的浸润性乳腺癌患者，均接受新辅助化疗，其中一组接受GnRHa联合化疗，一组接受单纯化疗。结果显示GnRHa联合组比单纯化疗组有更高的病理学完全缓解（pCR）率，绝对值增加了2.98（95%CI: 1.37~6.34），且联合组中Ki67降低更显著（P=0.05）。在HR阴性乳腺癌患者中，联合组表示更高的pCR率（多变量OR=3.50, 95%CI: 1.37~8.95），Ki67表达降低更明显（P=0.047），在HR阳性乳腺癌患者中，联合组的pCR率、Ki67指标的改变、临床反应更高，经新辅助治疗后术前评估预后的指数（preoperative endocrine prognostic index, PEPI）分数更低，但两者差异无明显统计学意义。

Kim等^[17]在SABCS 2015报道的另一项研究中，探讨了在乳腺癌化疗期间GnRHa的卵巢保护对肿瘤的影响，入组了1 189例年龄为20~40岁、临床分期为Ⅰ~Ⅲ期的乳腺癌患者，接受辅助或新辅助治疗，分为GnRHa组和单纯化疗组，结果显示联合组较化疗组获得了更好的无远处转移生存率（HR=0.65, 95%CI: 0.44~0.97），但两组的DFS相似（HR=0.78, 95%CI: 0.57~1.08）。在HR阳性HER2阴性的乳腺癌患者的远处转移（HR=0.44, 95%CI: 0.20~0.99）和无疾病生存方面（HR=0.47, 95%CI: 0.23~0.93）显示出明显的生存获益，表明应用GnRHa对绝经前乳腺癌患者接受化疗时进行卵巢保护是安全的。

SOFT和TEXT^[18]的研究结果为绝经前HR阳性的早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略提供了Ⅰ类证据支持。TEXT研究中，患者在化疗开始一到两周之前，就开始LHRH类似物的治疗，而SOFT研究里，当化疗结束后确认未绝经的患者才开始接受LHRH类似物的治疗。化疗组患者在TEXT组中5年DFS结果显示：OFS+依西美坦和OFS+他莫昔芬分别为89.8%和84.6%，而SOFT组的5年的DFS：OFS+依西美坦和OFS+他莫昔芬分别为84.3%和80.6%。可以看到TEXT实验中化疗与内分泌治疗的联合方式，不仅没有降低患者的无病生存期（DFS），甚至有一部分获益的趋势。

因此，GnRHa与化疗联合在乳腺癌患者卵巢保护方面起到降低卵巢早衰发生率的同时，也一定程度上改善患者的预后，对于年轻的高复发风险的患者而言，其重要程度不言而喻。

2.3 芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）联合化疗的进展

芳香化酶是雄激素转化为雌激素的催化酶，抑制该酶使绝经后妇女体内的雌激素来源明显减少，从而达到治疗作用。一项临床前研究^[19]探讨了阿那曲唑联合口服类的氟尿嘧啶类药物（UFT、S-1）治疗ER⁺人乳腺癌细胞的疗效，该研究显示阿那曲唑和口服类的氟尿嘧啶的联合可以更加抑制细胞的生长。21天连续的节拍化疗方案S-1或UFT联合阿那曲唑的组合显著增强了抗肿瘤功效，抑制肿瘤生长比单药强2~4倍。

节拍化疗是近十年来新发展起来的一种化疗模式，以低剂量（常规剂量的1/3~1/10）、持续性、高频率对患者进行给药，具有抑制新生血管的作用机制。节拍化疗和内分泌治疗同期治疗HR⁺的绝经后或是老年女性的探索越来越多，其中一项研究来曲唑+/-节拍口服环磷酰胺作为老年乳腺癌患者的初始治疗有效性的随机Ⅱ期试验显示，该研究入组了114例老年女性、T2-4N0-1、ER阳性乳腺癌，随机分为来曲唑治疗组（2.5 mg每日一次，连续口服6月）或来曲唑加口服环磷酰胺联合组（50 mg每日一次，连续口服6月）。临床通过治疗前后的Ki67指数和VEGF评估治疗反应。结果观察到57例来曲唑组的总反应率为71.9%（95%CI: 60.0~83.8），而57例联合组为87.7%（95%CI: 60.0~83.8），和来曲唑组比较，联合组Ki67的抑制和VEGF-A表达的抑制表现更为显著，导致在后处理的残余组织里Ki67和VEGF-A表达更低（P=0.03, P=0.002）^[20]。

另一项回顾性分析AI联合卡培他滨在转移性乳腺癌一线或二线治疗的疗效和安全性的研究表明：联合组在一线或二线治疗对比其他两个单药组可以提高其无PFS，联合组是安全和低毒性的。该研究入组72例HR⁺转移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）患者，平均随访38月，联合组一线治疗的中位PFS明显更好（联合组PFS 21月 vs.卡培他滨组8.0月和AI组15月）。对于二线治疗，联合组的PFS比卡培他滨组和AI组更长（联合组PFS 18月 vs.卡培他滨组5.0月和AI组11月）。而整组人群，2年及5年OS未达到研究结果。联合组最常见的不良反应是1级和2级手足综合征^[21]。

对于特定人群如年龄偏大、体质难以耐受常规化疗的患者，可以看到此种联合治疗方式同样可以让患者获得较好的治疗效果。

2.4 氟维司群（fulvestrant）联合化疗

氟维司群是一种新型ER拮抗剂，它通过阻止内源性雌激素与ER的结合来阻断雌激素调节的基因转录通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖^[22]。体内外试验均表明，氟维司群对雌激素依赖性的乳腺癌具有抑制增殖作用，对TAM耐药的乳腺癌依然有效^[23]。

研究发现ER可通过影响BCL-2家族导致对紫杉醇和5-氟尿嘧啶的耐药，降低ER的水平可以降低微管相关蛋白tau（tau高表达可导致紫杉类耐药）的表达，从而克服对紫杉类的耐药。氟维司群降低ER水平并降低tau表达，其与紫杉类、蒽环类、长春碱类、5-氟尿嘧啶等化疗药物具有协同作用，因此，氟维司群具有逆转ER通路介导的化疗耐药作用^[24]。

有研究提示无论在体内还是体外，氟维司群都能增强ER-MDR（多药耐药基因）细胞对紫杉醇的疗效。进一步的研究表明，氟维司群并没有影响P-gp的表达，而是抑制P-gp的功能从而逆转P-gp介导的ER-耐药。这些结果提示氟维司群联合化疗的方案或许可以为ER-MDR乳腺癌患者提供更好的疗效^[25]。

一项Ⅱ期临床研究^[26]研究了低剂量节拍卡培他滨联用氟维司群治疗ER和（或）PR+，HER2^-晚期乳腺癌的疗效和不良反应。该研究入组了41例接受≤1线内分泌治疗的MBC患者，平均年龄64.5岁，主要研究终点为PFS和TTP，中位接受11月的治疗周期。中位PFS为14.98月，中位TTP为26.94月，中位OS为28.65月。这些患者治疗耐受性良好，3级手足综合征发生率小于10%，最常见的不良反应为手足综合征、疲乏、恶心。表明氟维司群联合卡培他滨节拍化疗在HR⁺MBC患者中疗效确切且耐受性好。

从目前的研究观察，氟维司群联合低剂量节拍化疗在治疗绝经后ER⁺HER2^-的老年女性乳腺癌患者的安全性可控，疗效切确，在临床实践中值得借鉴。

2.5 HR⁺HER2⁺内分泌、化疗及靶向的联合模式

HER2阳性乳腺癌是异质性疾病。其中，激素受体阳性HER2阳性（HR⁺/HER2⁺）亚型对曲妥珠单抗联合化疗相对耐药。Harbeck等^[27]报告了HR⁺/HER2⁺早期乳腺癌T-DM1联合或不联合内分泌治疗（ET：绝经前用他莫昔芬、绝经后用芳香化酶抑制剂）的新辅助治疗疗效观察性Ⅱ期试验（WSG-ADAPT研究）。该研究入组375例患者，试验组为A/B组，A组：T-DM1（3.6 mg/kg，每3周为一疗程），B组：T-DM1（3.6 mg/kg，每3周为一疗程）+ET，C组为对照组，给予曲妥珠单抗+ET。治疗时间为12周。研究的主要终点是pCR率（ypT0/isypN0），次要终点是安全性及预测早期反应对pCR率的影响，治疗3周后行空心针穿刺活检评估疗早期效反应，其定义为化疗3周后Ki67下降30%以上或低细胞性反应（< 500个肿瘤细胞），结果显示：不论A组（41%）或B组（41.5%），与C组（15.1%）间的pCR率差异均具有统计学意义（均P < 0.001），但A、B两组间差异不明显。出现早期反应pCR率对比无早期反应pCR率为35.7% vs. 19.8%，T-DM1存在明显的1~2级毒性反应，特别是血细胞减少症、恶心、转氨酶升高，而总体的毒性反应均较低，患者耐受性良好。该研究对不做全身化疗的HER2+/HR+早期乳腺癌进行短期（12周）T-DM1±内分泌治疗后的pCR率进行了分析，第一次证实该方案临床意义明显（pCR率 > 40%）。

NSABP-B52^[28]临床试验主要的研究对象是激素受体阳性和HER2受体阳性的患者，在TCHP治疗方案基础上联合了内分泌治疗（绝经前患者抑制卵巢功能+AI，绝经后直接应用AI）。该试验入组315例局部晚期的HR阳性、HER2阳性，未发现转移的浸润性乳腺癌患者，分为TCHP组和TCHP联合内分泌治疗组，患者接受6周期的治疗后进行手术。乳腺和淋巴结的pCR率是该试验的主要研究终点，结果提示对照组41%的患者达到了pCR，联合AI治疗组的pCR为46%，两者间差异无统计学意义，结果表明不同作用机制药物的联合使用并没有能够增效，但是联合治疗组pCR率显示了一定的优势。该临床试验提示，绝经后AI的内分泌治疗联合化疗联合靶向三种治疗的结合，增加抗雌激素治疗，不会产生拮抗作用，不过到底适用哪些患者或许还存在着个体化的选择，让我们期待进一步的临床试验指导临床医疗实践。

2.6 内分泌治疗联合化疗的其他临床研究

CREATE-X和JBCRG-04^[29]是探索新辅助化疗后有残余病灶的HER2^-乳腺癌接受卡培他滨辅助治疗的Ⅲ期临床研究，共入组了910例经过了包括蒽环和紫杉类药物新辅助化疗+手术的患者，其中没有达到pCR和（或）淋巴结阳性的患者被随机分为两组，对照组接受标准治疗，如激素受体（HR）阳性者接受内分泌治疗，HR阴性者则不再接受全身化疗；试验组在标准治疗基础上加用卡培他滨。主要研究终点是无病生存（DFS），次要终点是总生存（OS）和安全性。入组患者年龄为20~74岁，Ⅰ~ⅢB期，全部为HER2阴性患者。结果显示，试验组与对照组的5年DFS率分别是74.1%和67.7%（HR=0.7，单边P=0.005），差异有显著统计学意义。两组的5年OS率差异也有显著统计学意义：89.2% vs. 83.9%（HR=0.6, P < 0.01）。根据激素受体状态进行分析的结果提示，三阴性患者更能获益（HR=0.58），而HR阳性者的HR为0.84。针对HR阳性的患者，至少给我们这样一个提示：卡培他滨同步内分泌治疗的结果至少不差于对照组，当然需要更多的数据来支持两者同步的效果是否优于单用其中的任何一种。

3 总结和展望

随着精准医学的发展，临床实践越来越注重患者的个体化治疗，根据以往的治疗模式，化疗与内分泌治疗序贯治疗优于两者同步，但目前越来越多的基础研究及临床试验结果表明，在TAM外的其他内分泌治疗药物与化疗同步应用，可以获得更优的疗效，或者不差于单独化疗或单独内分泌治疗的效果。针对患者的个体化治疗，更需根据患者的实际病情选择最合适的治疗策略。我们可以这样认为，化疗同步内分泌治疗具有合适的目标人群，内分泌药物的类型对化疗疗效的影响可能存在差异，非TAM的LHRHa、AI、氟维司群可能不影响甚至增加化疗的效果，两者同步治疗在新辅助、辅助、晚期各阶段需要区别对待，根据应用的目的选择最合适的治疗。未来将会有更多的研究探讨化疗同步内分泌治疗的疗效，期待这些证据可以为患者提供更精准及更优化的治疗策略。