0 引言

肺癌发病率与死亡率均居我国恶性肿瘤首位。2015年，中国新增肺癌病例七十多万，死亡人数六十多万，相当于美国的3倍，并且超过一半的新增病例为肺癌Ⅳ期^[1]。因此，肺癌已经成为肿瘤领域困扰国人健康的头号杀手。本研究拟初步了解该地区维吾尔族肺癌患者的临床病理特征及流行病学特点，以期为新疆地区维吾尔族肺癌的防治提供借鉴。

1 资料与方法 1.1 一般资料

收集新疆医科大学附属肿瘤医院2005年1月1日—2014年12月31日确诊为原发性支气管肺癌的维吾尔族患者，所有研究对象均通过细胞学或组织病理诊断明确，排除无细胞学或病理学诊断证据以及临床资料不完整的患者。采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）公布的肺癌分期标准（第7版）进行分期。采用2004年版世界卫生组织（World Health Organization, WHO）肺部肿瘤组织学分类标准进行分型。收集内容包括患者性别、年龄、吸烟史、城乡来源、临床分期、病理类型、有无淋巴结及远处转移、驱动基因的表达及预后。

1.2 统计学方法

应用SPSS20.0专业统计软件进行分析，计量资料用t检验，计数资料用χ²检验，采用Kaplan-Meier方法估计组间生存率和绘制累积生存函数曲线，组间比较使用Log rank检验。检验水准α=0.05。

2 结果 2.1 558例维吾尔族肺癌患者的一般资料

符合入组条件的肺癌患者共计558例，年龄16~88岁，平均年龄52岁。其中男性323例（占57.9%）、女性235例（42.1%）。病理类型以腺癌居多，占53.4%（298/558）；鳞癌占26.7%（149/558），小细胞癌占16.1%例（90/558），其他病理类型占3.8%（21/558）。Ⅰ/Ⅱ期100例（占17.9%），Ⅲ/Ⅳ期458例（占82.1%）。病灶多位于肺右叶（305例，占54.7%）。所有患者中有吸烟史的310例（占55.6%）, 其中鳞癌和小细胞肺癌患者中吸烟者比率较其他病理类型高，与汉族人的临床特征相符^[2-3]。

2.2 维吾尔族肺癌患者临床病理特征和病理类型的关系

2005—2014年维吾尔族肺癌患者的人数逐年增多，特别是女性肺癌患者。558例患者中男性323例，女性235例，男女之间比例为1.37:1，女性维吾尔族肺癌患者中腺癌的发病率最高，约为74.4%，而男性腺癌患者占38.1%，差异有统计学意义（χ²=37.216，P=0.000）。鳞癌及小细胞肺癌患者中男性所占比例最高，分别为35.2%和21.9%，女性患者则分别为14.8%和8.1%，差异有统计学意义（χ²=28.925, P=0.000; χ²=19.419, P=0.000）。鳞癌在 > 60岁的患者中所占比例要高于≤60岁的患者，分别为70.5%和29.5%，差异有统计学意义（χ²=58.238, P=0.000）。而在腺癌和小细胞肺癌中≤60岁的患者所占比例较高，分别为66.4%和65.5%，但差异均无统计学意义（P > 0.05）。城市患者中腺癌在所有病理学类型中占64.5%，高于乡镇所占比例39.8%，差异有统计学意义（χ²=29.218, P=0.000）。乡镇患者中鳞癌和小细胞肺癌占各病理类型的57%和64.4%，高于城市的21.2%和10.42%，差异有统计学意义（χ²=11.956, P=0.001; χ²=16.424, P=0.000）。鳞癌和小细胞肺癌均与吸烟有关，558例患者中Ⅲ/Ⅳ期所占比例明显高于早期肺癌患者，且多数分化程度较差，有淋巴结转移及远处转移，见表 1。

2.3 维吾尔族肺癌患者不同病理类型的预后分析

对这558例患者进行电话随访，随访时间截至2017年3月31日，最终有519例患者获得生存资料对其进行生存分析，随访率为93%，见表 2。其中腺癌279例、鳞癌138例、小细胞肺癌81例、其他病理类型21例。这四种不同病理类型的肺癌患者3年生存率不同（P=0.032），以腺癌的生存率最高（43.63%），小细胞肺癌最低（9.36%）。中位生存时间腺癌的更长为（37.1±2.1）月，小细胞肺癌最短仅（9.6±1.1）月，见表 2。

2.4 EGFR基因突变与临床病理特征的关系及预后分析

2012年1月—2014年12月31日，468例维吾尔族NSCLC（包括腺癌298例，鳞癌149例，其他病理类型21例）患者中有298例进行了EGFR基因检测，其中男性130例，女性168例，年龄16~80岁，中位年龄48岁；无吸烟史或轻度吸烟史者210例，有吸烟史88例；腺癌196例，鳞癌92例，大细胞癌5例，其他类型5例（腺鳞癌3例和黏液表皮样癌2例）。65例（21.8%）存在EGFR基因突变，腺癌63例，鳞癌2例。其中35例为19外显子缺失突变（53.8%），27例为21外显子L858R突变（41.5%），2例为21外显子L861Q突变（3.1%），1例为18外显子G719X基因突变（1.6%），无20外显子T790M突变。其中检测到EML4-ALK融合基因和EGFR双突变1例（21外显子L858R点突变），突变率为1.6%，是一名46岁、不吸烟的腺癌女性Ⅳ期患者。EGFR基因突变与吸烟史、性别及病理类型有关，而与年龄及分化程度无关，见表 3。

对其中97例EGFR基因突变检测的Ⅳ期维吾尔族NSCLC患者进行预后分析，其中突变患者26例（26.8%），EGFR野生型患者中位OS为14.3（95%CI: 11.6~17.0）月，平均生存期为（13.2±1.1）月；EGFR基因突变患者中位OS为19.5（95%CI: 17.0~23.1）月，平均生存期为（17.3±1.8）月，EGFR基因突变患者与EGFR野生型患者OS差异无统计学意义（χ²=0.255, P=0.597），见图 1。

2.5 维吾尔族NSCLC患者EML4-ALK融合与临床病理特征的关系及预后分析

我院于2014年1月开始进行NSCLC的EML4-ALK基因FISH检测，后于2014年7月1日同时开始采用Ventana免疫组织化学方法检测EML4-ALK基因，截止到2015年12月31日468例维吾尔族NSCLC患者中共有158例进行了EML4-ALK的检测，其中男性86例，女性72例，年龄28~80岁，中位年龄56.2岁；无吸烟史或轻度吸烟史者102例，有吸烟史56例；腺癌88例，鳞癌62例，大细胞癌6例，其他类型2例（黏液表皮样癌和腺鳞癌各1例）。共检测到EML4-ALK融合基因的患者有11例（6.96%），未检测到EML4-ALK融合基因的147例（93.04%）。所有患者采用Ventana免疫组织化学方法检测为阳性的患者均采用FISH法进行复核，结果一致性达100%。EML4-ALK融合与吸烟史、患者的EGFR突变状况、病理类型有关，而与性别、年龄及分化程度无关，见表 4。

对其中50例进行了EML4-ALK融合基因检测的Ⅳ期维吾尔族NSCLC患者进行了预后分析，其中突变患者3例（6%），EML4-ALK基因未融合患者中位总生存期（over-all survival, OS）为15.6（95%CI: 14.1~17.1）月，平均生存期为（13.6±1.8）月；EML4-ALK基因融合阳性患者中位OS为17.3（95%CI: 9.4~24.2）月，平均生存期为（17.2±2.3）月，EML4-ALK基因融合阳性患者与阴性患者间OS差异无统计学意义（χ²=0.006, P=0.941），见图 2。

2.6 维吾尔族NSCLC预后的多因素分析

将性别、年龄、吸烟史、家族史，EGFR突变、EML4-ALK突变、病理类型及分期等各个因素引入多因素Logistic回归方程中，运用enter法带入回归方程，分析结果显示病理类型（P=0.000）和分期（P=0.000）是影响维吾尔族NSCLC患者预后的独立因素，见表 5。

3 讨论

新疆是多民族聚居地，维吾尔族和汉族分别占总人口的45.73%和38.89%，在社会文化、生活习惯、居住环境和饮食特点等方面有很大的差异，从而导致两个民族在肺癌发病的流行病学特征上也有区别^[3-4]。而新疆肿瘤医院是新疆唯一一所肿瘤专科医院，自建院以来收治来自全疆各地的维吾尔族肺癌患者，其年就诊量最高，临床病理资料及预后信息保存完整，故研究新疆肿瘤医院维吾尔族肺癌患者资料可以大致反映出维吾尔族肺癌患者的临床特征，具有较高的代表性和可信性。

3.1 维吾尔族肺癌的流行病学特点

本组资料显示558例患者中男性323例，女性235例，男女之间比例为1.37:1。年龄16~88岁，平均52岁，其中男性患者中位年龄51.0岁，女性患者中位年龄59.0岁，男性发病数高于女性，发病年龄早于女性，提示维吾尔族男性患肺癌的危险程度大于女性。近30年的研究数据显示肺癌患者的男女性别比率差别逐渐缩小，由80年代和90年代肺癌的（4.4~4）:1，缩小至2000年以后的（3.06~1.88）:1^{[2-3, 5-6]}，而本研究的数据显示维吾尔族肺癌的男女比例为1.37:1，要高于汉族肺癌的男女比例，与维吾尔族肺癌，特别是女性肺癌发病率迅速增高有关。造成维吾尔族女性肺癌发病率显著升高的原因可能如下：（1）大气污染环境致癌物的增多；（2）女性吸烟率逐年升高；（3）维吾尔族女性普遍受教育程度不高，多数没有工作，以务农和照顾家庭生活为主，居住环境差，燃煤炉产生的室内空气污染和烹调油烟，是其肺癌高危因素之一^[3]。

558例维吾尔族患者中Ⅲ/Ⅳ期所占比例明显高于早期肺癌患者，多数分化程度较差，有淋巴结转移及远处转移，与维吾尔族聚居地经济水平落后、健康意识淡薄、农村医疗保障制度不健全及吸烟率高、烟龄长有关^[3]。558例患者中NSCLC所占比例（468/558, 83.9%）高于SCLC（90/558, 16.1%），在NSCLC病理类型中，腺癌的发病率高于鳞癌，女性腺癌的发病率最高，约为74.4%（175/235），鳞癌及小细胞肺癌患者中男性所占比例最高，分别为35.2%（114/323）和21.9%（71/323），这与国内关于汉族肺癌发病特点的报道一致^{[2, 5-6]}。在60岁以下最常见的病理类型是腺癌和小细胞肺癌，而鳞癌在60岁以上的年龄段所占的比例最多，可能因为年轻患者中吸烟者较少和吸烟指数低，所以鳞癌发生率相对较低。本研究发现农村的肺癌患者中鳞癌和小细胞肺癌所占比例最高，而城市中以腺癌最为多见。鳞癌和小细胞肺癌均与吸烟密切相关，已有研究证实吸烟与肺癌的发生呈现出剂量-效应关系的特点^[5]。在所有病理类型中腺癌的中位生存期最长，小细胞肺癌的生存期最短。目前国内尚没有这么大样本量的关于新疆维吾尔族肺癌的相关流行病学资料，本结果可以为掌握该地区肺癌的流行病学特征提供基本依据。

3.2 维吾尔族NSCLC驱动基因和预后的关系

本研究中468例维吾尔族NSCLC（包括腺癌298例，鳞癌149例，其他病理类型21例）患者中有298例患者进行了EGFR基因检测，其中男性130例，女性168例，有吸烟史88例，腺癌196例，鳞癌92例，大细胞癌5例，其他类型5例（腺鳞癌3例和粘液表皮样癌2例）。共检测出65例（21.8%）存在EGFR基因突变，腺癌63例，鳞癌2例，提示维吾尔族NSCLC患者EGFR基因突变率明显低于我国汉族EGFR基因突变率50.2%^{[4, 7]}。EGFR基因突变的患者多为不吸烟的腺癌女性，与汉族的临床病理特征相符^{[4, 7-10]}。EGFR突变基因型与野生基因型患者的中位生存时间差异无统计学意义，因此在维吾尔族NSCLC中，EGFR基因突变尚不能作为独立的预后影响因素，这与多数报道一致^[7-9]。

本研究结果表明，维吾尔族肺癌EML4-ALK融合基因表达率为6.96%，与国内文献报道的汉族人群的突变率相似，高于研究前的预期值^{[4, 7]}，考虑与入组患者中腺癌所占比例高有关，而且多数受检患者EGFR基因检测为野生型。基于这两方面的原因，造成入组的患者多数为无EGFR基因突变的肺腺癌患者与EML4-ALK融合基因阳性的常见临床特征相符，造成了突变率高于预期值^{[7, 10-13]}。EML4-ALK融合基因和临床病理特征有密切关系，有研究发现^[12-15]，EML4-ALK基因融合更容易出现在既往少量或无吸烟史和年轻的患者，其病理类型多为腺癌，以腺泡癌和印戒细胞癌多见，且不会与EGFR和K-ras基因突变同时出现^[16-19]。本研究结果提示，EML4-ALK融合基因阳性率在不同性别、年龄的维吾尔族NSCLC患者中的差异无统计学意义，这可能与不同种族之间的差异以及EML4-ALK融合基因阳性患者在维吾尔族NSCLC总体人群中所占比例较低，导致入组的研究病例数较少有关。

在进行多因素Logistic相关分析时发现，病理类型、临床分期是维吾尔族NSCLC患者预后的独立相关因素，与以往的研究结论相似^{[3-4, 7]}。然而不论是EGFR突变基因还是EML4-ALK融合基因均不能作为判断维吾尔族NSCLC患者预后的影响因素，可能由于入选的样本量较小，而且本研究为回顾性研究，部分入组患者因为临床医师根据EGFR/EML4-ALK突变/融合的临床病理特征选择性的进行驱动基因筛查，造成了选择偏倚，加之维吾尔族EGFR/EML4-ALK基因突变/融合率本身较低，使得研究中的EGFR/EML4-ALK基因突变/融合患者，特别是EML4-ALK融合基因阳性的患者较少，也会对统计结果造成影响。此外EGFR/ EML4-ALK融合基因阳性维吾尔族患者中未使用相应靶向药物的比例较高，特别是在11例EML4-ALK融合基因阳性患者中仅有1例将克唑替尼用于一线治疗，剩余患者均用于二线甚至三线治疗，而随着肿瘤的进展，全身多部位转移、一般状况差、KPS评分明显下降等，从而影响了克唑替尼的疗效，使EGFR/EML4-ALK融合基因阳性患者的总体生存时间较既往研究结果短^[20]。有待于进一步行分层分析，结合患者后续的诊疗方案来验证EGFR/ EML4-ALK基因与预后的关系。