2017, Vol. 44文章信息
- CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴在肝癌中的研究进展
- Advances of CXCL12-CXCR4/CXCR7 Biological Axis in Hepatocellular Carcinoma
- 肿瘤防治研究, 2017, 44(9): 636-640
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2017, 44(9): 636-640
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2017.17.0291
- 收稿日期: 2017-03-19
- 修回日期: 2017-04-26
引用本文 |
2. 341000 赣州，赣南医学院第一附属医院消化内科
2. Department of Gastroenterology, The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University, Ganzhou 341000, China
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是一种低度分化、高度恶性的肿瘤，其发病率居全球第五位，死亡率排在第二位[1]。我国是HCC高发国家，90%以上的HCC发生在慢性肝炎的基础之上，且肿瘤微环境中存在持续的炎性反应，因此炎性反应的关键调控因子及其信号通路参与HCC的发生发展。已证实趋化因子（chemokines, CKs）及其受体（chemokine receptors, CKRs）在炎症细胞的活化和定向迁移过程中扮演重要角色，研究发现HCC细胞也能分泌某些CKs或CKRs，并存在趋化因子信号通路失调控。最重要的是CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴，其在HCC发生发展过程中发挥关键作用，有可能成为HCC防治新靶点和预后评价新标志[2]。
1 趋化因子CXCL12及其受体CXCL12也称为基质衍生因子1（stromal-derived factor-l, SDF-l），属于趋化因子CXC亚族，其编码基因位于染色质10q11.1，开放读码框为270 bp，编码89个氨基酸残基。CXCL12主要以单体形式存在，也可在生理条件下发生二聚化[3]。CXCL12的N端是其与受体相互作用的主要结构基础，C端的主要功能是维持其构象和生物活性。
趋化因子受体CXCR4是由352个氨基酸构成的高度保守的7次跨膜G蛋白偶联受体，其编码基因位于染色质2q21。CXCR4包括1个可与配体结合的胞外N端，1个包含丝氨酸/苏氨酸位点的胞内C端及3个跨膜区。DRYLAIV基序在第3个跨膜区，对CXCR4与G蛋白的偶联及PI3K、MAPK等下游信号通路的活化至关重要。CXCR4是人和小鼠肿瘤细胞表达最普遍的趋化因子受体，在23种不同肿瘤细胞中均有表达[4-5]，且与肿瘤的恶性程度及预后不佳相关[6-7]。但并不是所有HCC细胞株表达的CXCR4都是功能性的，只有高侵袭性肿瘤细胞株上的CXCR4才能发挥促肿瘤效应。
过去认为CXCR4是CXCL12的唯一受体，近期发现了CXCL12的另一受体—CXCR7[8]。CXCR7由362个氨基酸残基组成，具有诱饵受体和功能受体的双重性质。CXCR7缺乏DRYLAIV基序，不能与G蛋白耦合，主要通过β-arrestins发挥生物学功能。CXCR7的N端可与CXCL12结合，两者结合的亲和力高于CXCR4与CXCL12结合的亲和力。另外，CXCR7也能以较低的亲和力与配体CXCL11[9]、vCCL2/vMIP-Ⅱ结合[10]。共表达于同一细胞上的CXCR7和CXCR4可形成异源二聚体，CXCR7可通过调控细胞膜上CXCR4的数量或CXCR4/Gi蛋白复合体结构，影响CXCL12-CXCR4轴级联信号转导，但CXCR4和CXCR7的亚细胞定位不同，所以两种受体之间的相互作用具有一定局限性[11]。
2 CXCL12-CXCR4/CXCR7信号转导 2.1 CXCL12-CXCR4信号转导CXCL12与CXCR4结合能诱导CXCR4空间构象改变、脱敏、内化，并活化与之偶联的G蛋白，激活多个信号通路。根据是否通过G蛋白的介导将相关信号通路分为两类：G蛋白依赖性信号转导通路和非G蛋白依赖性信号转导通路。
2.1.1 G蛋白依赖性信号转导通路百日咳病毒和霍乱病毒均可调控G蛋白活性，但前者作用于Gi/o蛋白使之去活化，而后者作用于Gs蛋白使之持续活化，研究发现百日咳病毒可阻滞CXCL12-CXCR4生物轴及其级联信号通路，而霍乱病毒对其无明显影响，这说明CXCR4偶联的主要是Gi/o蛋白[12]。Gi/o蛋白是一种三聚体GTP结合蛋白，位于质膜内胞质一侧，由Gαi、Gβ、Gγ三个亚基组成，Gβ和Gγ亚基以异源二聚体形式存在。Gαi亚基本身具有GTPase活性，是分子开关蛋白。CXCL12与CXCR4结合后，三聚体G蛋白解离，并发生GDP与GTP交换，游离的Gαi-GTP处于活化的开启状态，可结合和激活效应器蛋白，从而传递信号。在该信号通路中，Gαi亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，活化的Gαi亚基通过抑制腺苷酸环化酶活性下调靶细胞内第二信使cAMP的水平，从而抑制cAMP-PKA信号通路，阻断细胞凋亡促进肿瘤生长。CXCL12还可激活CXCR4-Gαi-mTORC1轴介导肿瘤细胞的定向迁移和自发转移[13]。
从活化的异源三聚体G蛋白中解离出来的Gβγ亚基，在CXCL12-CXCR4生物轴级联的信号转导通路中发挥重要作用。活化的Gβγ亚基可激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K），增加多种癌症中PI3K活性。激活后的PI3K可活化PAK、Cdc42、PYK2、FAK、Crk、P130cas、Paxillin、AKT等信号分子，其中研究最广泛的是PI3K-AKT信号通路[14]。PI3K-AKT信号通路可磷酸化I-κB激酶、FOXO、Procaspase9、AS160、BAD、cNOS、TSC2、PRAS40、P27、GSK3等底物，发挥促进细胞增殖及抗凋亡的作用。激活后的PI3K也可促进Ras-Raf-Mek-MAPKp42/44信号通路的激活。活化的Gβγ亚基还可以激活磷脂酶C（PLC）双信使信号转导系统，PLC-IP3-Ca2+信号通路不可直接作用于靶蛋白，而是通过钙结合蛋白间接调控胞外信号应答，PLC-DAG-PKC信号通路可通过活化MAPK-ERK1和NF-κB通路激活胞内基因转录。
2.1.2 非G蛋白依赖性信号转导通路CXCL12与CXCR4结合后诱导CXCR4二聚化并活化与之相连的胞质酪氨酸蛋白激酶JAK2和JAK3，进而激活JAK-STAT信号通路。人类肿瘤中存在JAK-STAT信号通路的异常持续活化，此信号通路对细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程具有重要的调节作用[15]。G蛋白偶联受体激酶可诱导活化的CXCR4磷酸化，促进其与β-arrestins结合。CXCR4-β-arrestins复合物可介导CXCR4的脱敏、内化并阻断CXCR4偶联的G蛋白依赖的信号转导等。
2.2 CXCL12-CXCR7信号转导CXCR7无偶联G蛋白，不能激活G蛋白依赖性信号通路，主要通过β-arrestins发挥其生物学活性[16]，激活后的CXCR7和CXCR4在募集β-arrestins过程中存在竞争。活化的CXCR7可与CXCR4协同或单独激活Akt、MAPK及JAK-STAT等信号通路，从而促进细胞的增殖、血管生成、黏附、侵袭转移等[17]。
3 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与HCC的发生发展 3.1 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与HCC细胞的增殖和凋亡的关系CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴主要通过激活MAPK、PI3K-AKT、NF-κB、JAK-STAT及抑制cAMP-PKA等信号通路，发挥直接促进细胞增殖和间接抗凋亡的作用，促进肿瘤细胞的生长，这表明在肿瘤转移的早期阶段，HCC细胞能利用CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴在远离原发病灶的不良环境中存活[18-19]。
3.2 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与HCC细胞的分化分化障碍是HCC的一个重要生物学特征。高分化HCC组织中CXCR4的表达水平明显低于中、低分化HCC组织[20]。肝细胞核因子4a（hepatocyte nuclear factor 4a, HNF4a）是介导HCC细胞株和HCC干细胞分化的关键转录因子，研究表明CXCR7可通过ERK信号通路抑制HNF4α的表达，CXCR7高表达与HNF4α低表达的HCC患者总生存不佳及术后转移风险增加相关[21]。HCC诱导分化治疗不是杀伤肿瘤细胞，而是在某种诱导分化剂或分化信号诱导下，通过促进HCC细胞凋亡和抑制增殖使HCC细胞向成熟肝细胞方向分化，重建正常表型，恢复正常生物学功能，从而达到治愈HCC的目的[22]，因此靶向CXCL12-CXCR4/CXCR7轴的HCC诱导分化治疗，可能优于手术、放化疗等传统治疗方式，值得进一步研究。
3.3 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与HCC血管生成血管生成是肿瘤发生发展的一个标志性阶段，它为肿瘤的生长和侵袭迁移提供物质基础，因此血管生成增多与HCC的转移风险增加及预后不良有关[23]。在HCC组织中，CXCR4选择性表达于部分肿瘤内皮细胞上，能直接促进体内外血管生成[24]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是目前已知最有效的促血管生长因子，肝癌组织中CXCL12-CXCR4/CXCR7轴通过激活PI3K-AKT、MAPK等信号通路，以VEGF依赖性和非依赖性方式参与肿瘤血管生成[18, 25]。肝癌细胞和肝窦内皮细胞均可分泌CXCL12和CXCR4，这说明除了HCC细胞上的CXCL12-CXCR4轴直接参与肿瘤的血管生成外，此生物轴还可通过活化肝窦内皮细胞以自分泌的方式参与HCC血管生成[26]。
3.4 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与HCC细胞的免疫逃逸免疫抑制性肿瘤微环境的形成是HCC细胞免疫逃逸的主要机制之一，CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴可募集抑制性免疫细胞至肿瘤微环境，促进HCC细胞免疫耐受的形成及逃逸。与健康者相比，HCC患者外周血和肿瘤微环境中的CD4+CD25+Treg细胞显著增加，这可能是由于HCC组织释放的CXCL12激活了CXCL12-CXCR4轴诱导CD4+CD25+Treg细胞向HCC肿瘤微环境迁移聚集[27]。CD4+CD25+Treg细胞可通过牵制抗原呈递细胞对肿瘤抗原的识别和呈递、表达TGF-β、IL-10等免疫抑制细胞因子、招募M2型巨噬细胞等方式促进HCC细胞免疫耐受潜能的形成[28]。肿瘤浸润的髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSC）能抑制效应T细胞的增殖，并与Treg细胞协同诱导肿瘤细胞的免疫逃逸。MDSC既能表达CXCR4又能表达CXCR7，体外重组CXCL12可介导MDSC的迁移，CXCL12抑制剂和CXCR4中和抗体能抑制此过程[29]，但CXCR7能否直接参与MSDC的迁移过程目前尚未明确。因此靶向抑制CXCL12-CXCR4/CXCR7轴的药物，既可作为新的治疗策略单独使用，也可作为增敏剂与传统抗癌策略联合应用。
3.5 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与HCC细胞的侵袭转移侵袭和转移是肿瘤的本质特征，也是肿瘤治疗学面临最具挑战的问题。HCC转移是一个连续性非随机的主动过程，涉及多种因素、多个信号通路并具有器官选择性。CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴在HCC细胞的黏附、肿瘤外基质的降解、上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition, EMT）、特异性器官归巢等HCC细胞转移的关键步骤中发挥重要作用。
3.5.1 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与HCC细胞的黏附肿瘤细胞的黏附是肿瘤侵袭转移的第一个环节，肿瘤细胞在连续黏附和去黏附过程中获得转移运动的牵引力。多项研究表明靶向下调CXCR7的表达能显著抑制HCC细胞的黏附[30]。另外，CXCL12-CXCR4/CXCR7轴也能通过调控血管细胞间黏附分子-1、纤维连接素、整合素β1等细胞表面黏附分子的表达或活性，诱导癌细胞与血管内皮细胞的黏附，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移[31]，但目前HCC研究中尚未发现相关报道，值得进一步关注。
3.5.2 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与肿瘤细胞外基质的降解细胞外基质的降解是HCC细胞侵袭转移的必需步骤，HCC细胞通过自分泌或诱导基质细胞旁分泌多种基质降解酶，清除组织学屏障，其中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMPs）在此过程中发挥关键作用[32]。CXCL12-CXCR4/CXCR7轴通过激活多种信号通路，调控某些MMPs的表达和活化，参与肿瘤的侵袭转移。García-Irigoyen等首次利用基因敲除小鼠模型证明MMP10可通过CXCL12-CXCR4轴促进HCC发生和转移[33]。活化的骨桥蛋白可通过CXCL12-CXCR4轴激活PI3K-Akt和JNK信号通路，上调MMP-2的表达促进HCC转移[34]。
3.5.3 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与EMTEMT的发生被认为是HCC肝内转移的关键步骤[35]，Bertran等利用体内外实验证明，HCC细胞中过度激活的TGF-β信号通路可通过CXCL12-CXCR4轴诱导EMT的发生，这种途径既克服了TGF-β对HCC的抑制效应，又促进了HCC转移[36]。HCC细胞膜上的CXCR4增多与EMT的发生及TGF-β信号通路的活化有关，表明HCC细胞上的CXCR4膜转运信号通路可作为抑制肿瘤转移的新靶点[37]。另外，CXCR7级联信号通路也可通过诱导EMT的发生参与肿瘤的浸润转移过程[38-39]。
3.5.4 CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与特异性器官归巢“归巢学说”认为肿瘤细胞高表达特异性趋化因子受体，而某些器官高表达相应的趋化因子配体，肿瘤细胞籍趋化因子与其受体的特异性结合力，沿趋化因子浓度梯度定向迁移至产生相应配体靶器官最终形成转移灶[40]。研究发现HCC组织中CXCL12的mRNA和蛋白水平明显下降，而HCC患者外周血中CXCL12水平明显升高，并与HCC的恶性程度及转移潜能有关[41]，另外在HCC异种移植瘤模型中，发生转移的裸鼠肺、淋巴结中CXCL12 mRNA水平较高[42]，这说明从原发肿瘤部位脱落的CXCR4+细胞或CXCR7+细胞可能沿CXCL12的浓度梯度发生特定器官的转移。
综上所述，CXCL12-CXCR4/CXCR7轴及其级联信号通路对HCC的发生发展至关重要。肝癌组织中高表达的趋化因子受体CXCR4、CXCR7与肿瘤侵袭转移能力及预后不佳正相关，且针对CXCL12、CXCR4、CXCR7的特异性拮抗剂能有效抑制肿瘤的生长、转移等，因此CXCR4、CXCR7水平可作为HCC患者预后不佳的评价标志，靶向抑制CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴的干预性治疗可能是HCC靶向治疗的新策略。目前对CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴与HCC发生发展的分子机制研究还处于初期阶段，关于这三种分子在HCC细胞株和HCC组织中的表达、表达的调节机制、与临床病理特征的相关性及抑制剂的作用效应等方面存在的争议是目前亟待明确的问题。此外，CXCL12-CXCR4轴与CXCL12-CXCR7轴各自级联的信号通路之间究竟是独立还是有协同作用及各自级联信号通路的具体调控因素，可能是今后深入研究的热点，值得进一步关注。
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