0 引言

急性放射性直肠炎是宫颈癌术后放疗过程中常见的不良反应。放射治疗的单次剂量、分割方式、总剂量、照射体积、照射时程、是否联合化疗等都影响着放射性直肠炎的发生及严重程度。宫颈癌术后辅助放疗剂量一般要求达到DT45 Gy/(25 f·5 w)^[1]，采用调强放疗（intensity-modulated radiotherapy, IMRT）技术后在这个剂量范围内出现的急性放射性直肠炎一般是轻度的。而顺铂每周方案同步化疗在提高宫颈癌术后放疗疗效的同时，也加重了放疗的不良反应，使急性放射性直肠炎的发生率及严重程度增加。因同步化疗所致的恶心、呕吐、纳差等不良反应，使患者放疗期间的生活质量进一步降低，有的甚至无法顺利完成放疗，从而降低肿瘤的局部控制率，给肿瘤的复发带来潜在的危险^[2]。本研究采用放疗期间口服沙利度胺防治急性放射性直肠炎，取得了较好的疗效，并且可以改善患者放疗期间生活质量，现报道如下。

1 资料与方法 1.1 病例资料

选取2014年1月至2016年4月间陕西省人民医院放疗科收治的具备放疗指征的宫颈癌根治术后患者90例。所有患者均经术后病理证实为宫颈鳞癌，中位年龄50岁（28~67岁），随机分为2组（应用经典的随机数字表法），实验组45例、对照组45例。治疗前已进行充分知情告知，并取得患者同意，该研究通过我院伦理委员会审核。肿瘤分期依据2009年宫颈癌国际妇产协会（FIGO）分期标准，均为Ⅰ~Ⅱa期患者，既往无放疗史，具有术后放疗指征，且心、肝、肾功能无异常，无远处转移，KPS评分均在70分以上，两组患者的一般状况基本一致，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表 1。

1.2 治疗方法

1.2.1 放疗

90例患者均采用俯卧体位，腹部带孔俯卧体架及热塑体膜固定，每例患者制作体膜、定位及每次放疗前1 h排空膀胱和直肠，然后口服1 000 ml水，憋尿充盈膀胱，采用西门子64排CT模拟定位机增强扫描，CT扫描范围自第1腰椎水平至坐骨结节，层间距5 mm，将扫描后的CT图像数据传输至Philip Pinnacle³ 9.8计划系统进行靶区勾画和放疗计划制作。临床靶区（clinical target volume, CTV）由同一医师根据ICRU83号报告规范勾画，CTV包括上1/2残留阴道及残端、阴道旁软组织和盆腔淋巴引流区域（包括双侧髂内、闭孔、骶前、髂外淋巴引流区，淋巴引流区按髂血管旁外放7 mm范围勾画）。计划靶区（planning target volume, PTV）根据我科实测摆位及系统误差分别在CTV边界直肠侧外放3 mm、腹侧及左右侧各放5 mm、头侧及足侧各放10 mm。周围危及器官包括小肠、直肠、膀胱，小肠勾画包括PTV最上层面上20 mm范围内的所有小肠袢及肠系膜，直肠勾画包括直肠管壁及内腔，上界勾画至骶3椎体平面，膀胱勾画包括整个膀胱壁及内腔。由同一物理师采用Philip Pinnacle³ 9.8计划系统对90例患者设计逆向IMRT计划，处方剂量95%PTV 4 500 cGy/25 f·5 w，IMRT计划剂量约束条件相同：均采用6MV-X线9野静态IMRT方式照射，入射方向为：0°、40°、80°、120°、160°、200°、240°、280°和320°，准直器角度均为0°，基于射野强度分别进行剂量优化，大于97%PTV体积接受大于95%处方剂量，危及器官的限制剂量：小肠V40 < 30%，直肠V40 < 40%，膀胱V40 < 50%。

1.2.2 化疗

放疗开始之日给予顺铂同步增敏化疗（40 mg/m²，1次/周，共5次）。

1.2.3 沙利度胺给药方法

实验组从放疗第1天开始给予口服沙利度胺（第1周为100 mg/d，每晚睡前顿服，如患者能耐受不良反应，每周增加50 mg，直至维持目标剂量为200 mg/d，如不能耐受加量者，则维持原剂量），直至放疗结束。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 急性放射性直肠炎发生情况及评价标准

根据放射治疗肿瘤协作组（radiation therapy oncology group, RTOG）急性放射损伤分级标准^[3]，将放疗过程中出现的急性放射性直肠炎分为5级。观察并记录两组患者放疗期间出现不同级别急性放射性直肠炎的情况及首次发生直肠炎时所受的照射剂量。

1.3.2 KPS评分、睡眠、饮食及体重变化情况及评价标准

按内科肿瘤学生活质量评定标准^[4]观察放疗前、后实验组和对照组患者KPS评分、睡眠、饮食及体重变化情况，沙利度胺的不良反应评价参照美国国立癌症研究所新版《常见不良事件评价标准》^[5]。

KPS评分依据患者体力状况分为10个级别，最高100分；睡眠分为难入睡、睡眠很差、睡眠差、睡眠略差和睡眠大致正常5个级别；饮食分为几乎不能进食、食量小于正常的1/2、食量为正常的1/2、食量略少、食量正常5个级别；上述观察指标每增加1个级别为改善，降低1个级别为恶化，不变为稳定。体重：记录治疗前和治疗后体重改变，清晨空腹排便后测量体重，并通过查体及B型超声、胸片等相应检查排除体腔积液、浮肿等因素引起的体重变化。体重增加或减少1 kg，分别记为改善或恶化，变化未超过1 kg记为稳定。本研究中规定，两组患者KPS评分、睡眠、饮食及体重放疗前、后变化情况按上述标准评价后为改善或稳定的均记录为改善，而评价为恶化的记录为未改善。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行数据分析，两组患者生活质量指标改善情况、急性放射性直肠炎发生率比较采用χ²检验；两组患者不同级别急性放射性直肠炎发生情况比较采用Wilcoxon秩和检验，两组患者急性放射性直肠炎首次出现时受照射剂量比较采用t检验。α=0.05为检验标准。

2 结果 2.1 两组不同级别急性放射性直肠炎的发生情况对比

90例患者中共有24例在放疗过程中出现急性放射性直肠炎，其中，实验组急性放射性直肠炎的发生率为11.11%（5/45），明显低于对照组的42.22%（19/45），且实验组急性放射性直肠炎级别明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P=0.00），表明增加了沙利度胺预防的实验组急性放射性直肠炎的发生率与发生程度有所降低，见表 2。

2.2 两组急性放射性直肠炎首次发生时受照射剂量情况对比

实验组急性放射性直肠炎首次发生时受照射剂量（34.56±8.29）Gy明显高于对照组（14.59±2.93）Gy，差异有统计学意义（P=0.00），提示实验组提高了患者对放疗的耐受剂量，推迟了放射性直肠炎的发生时间。

2.3 两组KPS评分、睡眠、饮食、体重改善情况对比

实验组患者的KPS评分改善率（62.22%, 28/45）、睡眠改善率（91.1%, 41/45）、饮食改善率（68.89%, 31/45）、体重改善率（57.78%, 26/45）均优于对照组[11.11%（5/45）、11.11%（5/45）、13.33%（6/45）、8.89%（4/45）]，两组比较差异均有统计学意义（均P=0.00），表明实验组可以改善患者放疗期间的生活质量。

2.4 两组不良反应情况对比

两组患者均无因严重不良反应而终止放疗。实验组皮疹1例，嗜睡2例，对症处理后好转，除这3例患者最终仍按沙利度胺100 mg/d的初始剂量口服外，其余患者均按期加量至维持目标剂量200 mg/d，所有实验组患者未观察到沙利度胺不可耐受的药物不良反应。

3 讨论

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，宫颈癌根治术作为早期宫颈癌根治性方法的疗效已得到肯定，对于有中、高危因素的患者在宫颈癌根治术后需行辅助放疗或同步放化疗。急性放射性直肠炎是宫颈癌术后放疗过程中常见的不良反应，国内一项研究^[6]纳入了440例宫颈癌根治术后患者，观察术后辅助放疗患者不同级别急性放射性直肠炎的发生情况分别为：0级69.3%、1级25.5%、2级3.6%、3级1.6%、4级0，本研究对照组则为：0级57.78%、1级31.11%、2级8.89%、3级2.22%、4级0，对比两组数据可以看出，本研究不同级别急性放射性直肠炎的发生情况与该研究基本一致，但本研究样本量较少，有待于进一步扩大样本量开展研究。

本研究发现，随着放疗剂量的增加，出现放射性直肠炎的患者数增加，且严重程度增加。目前国内外对放射性直肠炎的预防及治疗没有突破性的进展，有研究表明，放射性直肠炎的分级越高越难治愈^[7]，因此在临床工作中积极预防急性放射性直肠炎的发生，降低其分级程度，可使患者受益。本研究显示，沙利度胺不仅可以降低急性放射性直肠炎的发生率与发生级别，还可以提高患者对放疗的耐受剂量，推迟放射性直肠炎的发生时间，从而达到有效防治宫颈癌术后IMRT患者急性放射性直肠炎的目的。大量国内相关文献研究发现，放射性肠炎急性期的病理学改变主要表现为肠壁炎性细胞的浸润、上皮细胞的丢失、肠壁腺体干细胞区域的凋亡增加、肠壁腺体的萎缩变薄^[8]，肠壁细胞的损伤造成促炎性因子如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF-α）、白细胞介素-1（interleukin-1, IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）的释放，并通过炎性反应的正反馈产生细胞因子的炎性反应瀑布效应进一步加重肠壁细胞损伤^[9-10]。因此，TNF-α、IL-1、IL-6在急性放射性直肠炎性反应的发病机制中起着关键作用。沙利度胺可通过作用于单核细胞促进TNF-α信史RNA（m-RNA）降解并抑制TNF-α的释放，最终降低TNF-α在的血液中的含量从而发挥一系列治疗作用^[11]。另有研究显示沙利度胺治疗炎性反应性肠病的机制之一就在于抑制肠黏膜TNF-α生成^[12]。基于上述研究结果，我们认为沙利度胺是通过抑制TNF-α生成从而降低IL-1、IL-6等其他细胞因子的合成释放的作用机制来防治急性放射性直肠炎的，其确切的作用机制需要开展相关的临床基础研究进一步证实。

本研究还对两组患者放疗期间生活质量相关临床指标进行了观察比较，结果显示，实验组患者的KPS评分改善率、睡眠改善率、饮食改善率、体重改善率均优于对照组，表明沙利度胺可以改善患者放疗期间的生活质量，从而减少患者因放疗期间生活质量下降无法耐受而暂停放疗或中断放疗事件的发生，保证了放疗的顺利进行。沙利度胺改善肿瘤患者KPS评分、睡眠、体重及肿瘤相关厌食的作用机制可能也是通过调节TNF-α、IL-1、IL-6的水平来实现的。已有动物实验提示多种细胞因子参与了肿瘤相关厌食和体重减轻这一过程^[13]，血清IL-1、IL-6、TNF-α在多种癌症和体重减轻患者血清中升高^[14]。沙利度胺可以通过降低小鼠血清TNF-α和IL-6的水平来改善癌性恶病质症状，调节代谢紊乱^[15]。在肝癌^[16-17]、非小细胞肺癌^[18-19]、结肠癌^[20]患者中进行的临床试验已经证实，联合沙利度胺可以改善患者生存质量，不良反应可以耐受，并在一定程度上改善了生存。张静等^[21]研究发现，沙利度胺联合放化疗治疗小细胞肺癌可改善患者睡眠、KPS评分及体重情况，且沙利度胺组的恶心、呕吐发生率低于对照组，每日剂量200 mg时患者多可以耐受，虽然嗜睡、乏力的发生率有所增加，但患者的生活质量得到保证，治疗耐受性进一步提高。本研究中沙利度胺可以改善患者放疗期间生活质量这一研究结果与国内外相关文献报道基本一致^[22-24]，满足了目前宫颈癌术后同步放化疗患者既要防治急性放射性直肠炎又要改善生活质量的治疗需求。另外，Kizer等^[25]研究发现接受放化疗的宫颈癌患者治疗前的体重指数与患者预后以及治疗过程中放射性直肠炎发生率密切相关，体重指数下降的患者预后较差，且容易发生急性放射性直肠炎。本研究实验组急性放射性直肠炎发生率低于对照组，且放疗期间体重改善率优于对照组，说明沙利度胺也可通过改善患者体重从而进一步降低急性放射性直肠炎的发生率。

沙利度胺最常见的不良反应为嗜睡、便秘、乏力、头晕，皮疹及周围神经病变，少数出现窦性心动过缓、深静脉血栓、血小板减少等不良反应。Wijermans等^[26]研究发现沙利度胺的不良反应与剂量有关，90%的患者可耐受400 mg/d的剂量，严重的不良反应少见，多数患者在停药或减量后，不良反应减轻或消失。本研究放疗期间沙利度胺每日剂量控制在200 mg以内，治疗过程中出现皮疹1例，嗜睡2例，对症处理后均好转，未观察到不可耐受的药物不良反应，这说明沙利度胺每日剂量在200 mg以内是安全的。但是，本研究并未对沙利度胺的轻度药物不良反应进行统计分析，这需要在今后的临床工作中进一步完善，以便更好进行临床应用。

综上所述，本研究证实了沙利度胺防治急性放射性直肠炎是安全、有效的，不仅可以降低急性放射性直肠炎的发生率与发生级别、提高患者对放疗的耐受剂量、推迟急性放射性直肠炎的发生时间，而且可以改善患者放疗期间的生活质量，从而保障放疗的顺利进行，值得临床进一步推广及更深入地探索。