0 引言

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，大多数患者发病时已达局部晚期或发生远处转移，原发性肝癌远处转移自然病程仅3~4月，且缺乏有效治疗手段，预后极差^[1]。本文报道新型分子靶向药物——甲磺酸阿帕替尼片（Apatinib，后文简称阿帕替尼）治疗一例肝癌肺转移病例，旨在为转移性原发性肝癌探索新的治疗方法。

1 临床资料

患者女，53岁，因乏力、纳差3月于2015年9月2日入院。患者2015年6月无明显诱因出现乏力、纳差，于外院口服中药治疗，效果欠佳，上述症状逐渐加重，并出现干咳。2015年8月4日就诊于当地医院，肿瘤标志物AFP 382.14 ng/ml，CA199 66.53 u/ml，CA50 38.30 u/ml。CT示：肝右叶大片低密度影，考虑原发性肝癌，双肺多发结节，考虑转移瘤。口服金龙胶囊治疗后乏力、咳嗽等症状未见好转，遂转入山西省肿瘤医院进行治疗。入院时患者主诉乏力，咳嗽以干咳为主，伴活动后胸闷、气促、食欲差、进食极少。患者既往有慢性乙型肝炎病史，未重视，曾口服中药治疗（具体不详），未行正规抗病毒治疗，无其他疾病史及肿瘤家族史。入院查体：消瘦，全身皮肤及巩膜轻度黄染，浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音粗，双肺可闻及少量哮鸣音。腹部平软，全腹无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢轻度水肿。实验室及其他辅助检查：肝肾功能：ALT 38 u/L，AST 162 u/L，LDH 305 u/L，GGT 289 u/L，ALB 30.7 g/L，TB 30.1 μmol/L，DB 11.9 μmol/L，Urea 5.48 mmol/L，Cr 56 μmol/L，UA 470 μmol/L。凝血功能：PT-S 15.6 s，PT（%）81%，INR 1.140，FIB-C 2.5g/L，APTT 31.3 s，TT 14.6 s，AT-Ⅲ 60%，D-Dimer 799 ng/ml。乙肝系列结果：HbsAg（+），HBsAb（-），HBeAg（-），HBeAb（+），HBcAb（+），PreS1-Ag（+）。AFP 576.52 ng/ml。2015年9月6日CT结果示：双肺多发类圆形结节影，最长径约1.2 cm，肝右叶可见大片状低密度影，最长径约15 cm，呈膨胀性生长，肿物内密度不均，符合巨块型肝癌征象，见图 1。根据病史、体征、实验室检查及影像学检查，患者临床诊断为巨块型原发性肝癌Ⅳ期，肺转移。KPS：70分。2015年9月6日开始口服阿帕替尼500 mg，1次/天，同时给予“还原型谷胱甘肽”等保肝治疗。期间监测患者血压，口服阿帕替尼10天后发现血压升高，最高至150/90 mmHg，给予口服依那普利后血压降至正常。口服阿帕替尼后患者精神、食欲好转，进食较前增多，干咳及气短缓解，KPS：80分。2015年10月10日复查AFP 210.50 ng/ml，CT提示双肺结节缩小，见图 2，肝右叶大片状低密度影。患者于2015年10月21日复查肝肾功能，结果显示：ALT 65 u/L，AST 434 u/L，LDH 588 u/L，GGT 144 u/L，ALB 38.5 g/L，TB 138.5 μmol/L，DB 95.0 μmol/L，Urea 10.10 mmol/L，Cr 91 μmol/L，UA 532 μmol/L。凝血功能结果：PT-S 34.1 s，PT（%）26%，INR 3.02，FIB-C 1.00 g/L，APTT 43.4 s，TT 19.3 s，AT-Ⅲ 36%，D-Dimer 2427 ng/ml。患者服药1月余后肝功能恶化，暂停口服阿帕替尼，继续给予保肝治疗，同时输注新鲜冰冻血浆补充凝血因子，经积极治疗，患者肝功能及凝血功能好转，2015年11月10日复查肝肾功能，结果显示：ALT 32 u/L，AST 145 u/L，LDH 309 u/L，GGT 340 u/L，ALB 25.4 g/L，TB 64.3 μmol/L，DB 44.8 μmol/L，Urea 5.86 mmol/L，Cr 43 μmol/L，UA 273 μmol/L。凝血功能结果：PT-S 17.7 s，PT（%）66%，INR 1.34，FIB-C 2.03 g/L，APTT 38.1 s，TT 19.4 s，AT-Ⅲ34%，D-Dimer 2171 ng/ml。患者肝功能好转，2015年11月10日开始阿帕替尼减量至250 mg，1次/天，同时继续保肝治疗。2015年11月10日患者好转出院。出院后随访，2016年1月14日患者出现全身皮肤黄染加重，于当地医院检查示重度黄疸，停用阿帕替尼。2016年2月2日患者死于肝功能衰竭。

2 讨论

晚期原发性肝癌缺乏有效治疗手段，目前证实有效的方法包括全身化疗及口服靶向药物索拉非尼。化疗有效的药物包括氟尿嘧啶、表柔比星、吉西他滨等^[2]，我国学者开展的一项Ⅲ期临床研究证实联合化疗（FOLFOX4）治疗晚期转移性肝癌有效^[3]，但总体上化疗有效率偏低，不良反应较大而使患者难以耐受。索拉非尼是一个口服的酪氨酸激酶抑制药，多个临床研究证实治疗晚期肝癌有效^[4-5]，是目前在全球范围内获得批准用于肝癌系统性治疗的药物，但因该药价格较高，限制了在我国的广泛使用。因此，转移性肝癌迫切需要新的有效、经济且不良反应小的治疗药物。肿瘤血管是肿瘤赖以生长和转移的形态学基础，它不仅向肿瘤提供充足的营养，同时又源源不断地向宿主输出肿瘤细胞，导致肿瘤的恶性生长和转移。肝癌是一种血供十分丰富的肿瘤，因此针对肝癌的抗血管生成治疗在理论上应有效^[6]。甲磺酸阿帕替尼片是我国自主研发的口服小分子抗血管生成抑制剂新药，主要通过高度选择性地抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGF-2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。2014年10月经国家食品药品管理监督总局（CFDA）批准阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗^[7]。目前已开展了阿帕替尼在肝癌的临床研究，但目前尚无相关临床数据。该个案报道是我们对于晚期肝癌治疗的一次有益探索，患者虽然最终死于肝功能衰竭，但服药后确实观察到患者症状改善，影像学评估示肺转移灶的缩小，疗效达部分缓解（PR），提示该药在肝癌治疗中有效，但阿帕替尼在肝癌治疗方面的有效性及安全性仍需前瞻性的随机对照研究来证实，且晚期肝癌并发症较多，肝功能储备较差，如何选择合适的患者仍是我们今后需要进一步研究的课题。本例患者在治疗期间出现血压升高，经口服降压药后血压恢复正常，有文献报道服用阿帕替尼期间血压升高为治疗有效的特征之一^[8]，这也为靶向药物的疗效预测提供新证据。患者肝功能较差，并导致凝血障碍，考虑与患者肝脏肿物较大、肝细胞破坏等相关，给予积极保肝及输注新鲜冰冻血浆后肝功能及凝血功能好转，提示在晚期肝癌的治疗中，需平衡疗效与不良反应，以期达到最大的治疗效果。