2016, Vol. 43文章信息
- 晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效与BRCA1表达水平的Meta分析
- Prediction Value of BRCA1 for Platinum-based Chemotherapies Effect on Advanced Non-small Cell Lung Cancer Patients: A Meta-analysis
- 肿瘤防治研究, 2016, 43(9): 767-773
- Cancer Research on Prevention and Treatment, 2016, 43(9): 767-773
- http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2016.09.008
- 收稿日期: 2015-07-21
- 修回日期: 2016-01-08
引用本文 |
肺癌是目前世界上发病率最高的癌症之一，特别是在工业化国家，肺癌发病率已居首位[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）约占肺癌种类的2/3，临床确诊时多数已属于晚期。以铂类为基础的联合第三代化疗药物是治疗晚期非小细胞肺癌的基石，其两药联合也是NSCLC患者一线治疗的金标准。然而肿瘤对铂类药物的耐药严重影响化疗的疗效。
BRCA1是一种抑癌基因，约40%的家族性乳腺癌与BRCA1基因突变有关。以往BRCA1在乳腺癌和女性生殖系统肿瘤中研究较多，在肺癌中的研究较少。研究表明[2]，BRCA1的表达同样在肺癌中发挥着重要作用。有研究证实BRCA1在DNA损伤修复中具有核心作用，从而导致化疗药物的耐药性存在[3]。铂类药物的细胞毒机制是与DNA结合形成链间、链内交联，损伤DNA，最终导致肿瘤细胞凋亡。由于BRCA1表达差异的存在使得不同个体的BRCA1活性不同，这可能是导致个体间DNA损伤修复能力差异、对铂类药物反应不同的分子基础[4]。
因此，研究个体BRCA1基因表达与化疗药物疗效的关系有助于临床治疗方案的选择。因为检测方法的差异、样本量大小、研究人群的异质性、种族特异性等问题，单一研究结果很难推广到整个人群。本研究通过Meta分析，对有关BRCA1基因表达与铂类化疗敏感度关系的研究进行综合评价，探讨其表达水平与铂类药物疗效的关系，为临床指导个体化治疗提供一定理论依据。
1 资料与方法 1.1 文献检索以PubMed、中国生物医学文献数据库（CBM）、CNKI中文数据库、万方中文数据库为文献检索的主要来源。英文检索词：“lung cancer或者lung carcinoma”、“BRCA1”、“platinum”，检索语种为英语。中文检索词：“肺癌”、“BRCA1”、“铂”。各文献中有用的参考文献亦可作为入选文献。
1.2 选择标准 1.2.1 文献纳入标准（1）原始资料为公开发表的文献；（2）研究对象为经手术病例、纵隔镜、支气管镜或者穿刺活检确诊的晚期NSCLC；（3）研究内容包括对BRCA1与晚期NSCLC患者铂类化疗药物敏感度的研究；（4）疗效的评价标准为RECIST标准，以完全缓解（CR）+部分缓解（PR）为化疗敏感度的评价指标。
1.2.2 文献排除标准（1）非NSCLC的研究；（2）动物研究或细胞系的研究；（3）非BRCA1表达与铂类化疗药物反应的研究；（4）摘要或者综述。
1.3 文献质量评价 1.3.1 文献获取由两名独立的研究人员根据已确定的检索策略，对每篇文献的题目和摘要进行审查和评价，确定符合入选标准的文献。最后两名独立的研究人员根据纳入标准进行讨论，达成共识后，形成最终纳入或者排除文献的决定。
1.3.2 文献质量评价严格按照英国牛津循证医学中心文献严格评价项目评价纳入病例—对照研究的质量。由两位评价员从诊断标准、样本量、分组匹配情况、对照组与病例组间的可比性、基因检测方法、数据完整性等六方面进行评估，如遇分歧通过讨论解决或由第三方研究者协助解决。
1.4 数据提取文献录入的主要内容包括：（1）一般资料：包括文献题目、作者、发表时间；（2）研究对象的基本特征，样本量，检测方法，临床分期；（3）提取信息：BRCA1表达病例数、各自化疗敏感度病例数等。
1.5 统计学方法采用合并优势比（odds ratio,OR）和95%CI作为疗效分析的统计量，使用方差倒数法计算合并HR以及95%CI作为生存分析的统计量，对异质性检验采用Q统计量法。若P>0.1、I2<40%，则认为各研究之间具有较好的同质性，采用固定效应模型分析；反之则应用随机效应模型分析。按人种和检测方法进行亚组分析。所有数据均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。统计处理由RevMan5.1.4软件和Stata10.0进行分析。
2 结果 2.1 文献基本特征共检索中、英文文献101篇，按纳入及排除标准进行筛选，共19篇文献纳入Meta分析，见图 1。样本量从45~487例不等，发表于2009年至2014年之间。赵光日[5]、Pierceall[6]、Leng[7]、Zhang[8]等的研究因纳入早期NSCLC患者而被排除，Papadaki[9]、Boukovinas[10]、Santarpia[11]等研究因治疗方案非铂类联合两药方案而被排除，Taron[12]的研究与Rosell[13]重复而未被纳入Meta分析，见表 1。
|
| 图 1 筛选BRCA1与铂类药物化疗疗效相关文献的流程图 Figure 1 The flow chart of relevant literature selection on BRCA1 and platinum chemotherapy efficacy |
 |
文献质量评价结果显示，各纳入研究对NSCLC患者的诊断交代清楚，基因检测方法合理，样本量充足，数据完整，分组匹配良好，组间可比性好。整体纳入研究的质量良好。
2.3 BRCA1与晚期NSCLC患者铂类化疗药物敏感度获益分析纳入文献中共有18篇文献提供足够的统计学信息得到OR，并对这18篇文献进行异质性检验，结果显示χ2=74.54，结果之间存在异质性，应用随机效应模型进行合并分析。对于BRCA1患者的铂类化疗敏感度并没有显著性差异，合并OR值为0.80（95%CI: 0.54~1.17），见图 2。Begg’s检验P=0.78，Egger’s检验P=0.912，提示无显著的发表偏倚存在，表明发表偏倚的可能性较小。纳入总体的结果是可靠的。关于人种的亚组分析发现黄种人的BRCA1阴性表达与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感度正相关，而白种人的BRCA1阴性表达与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感度降低有关，见图 3。关于检测方法的亚组分析显示：用免疫组织化学、PCR法检测BRCA1表达水平与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感度无关，见图 4。
|
| 图 2 BRCA1与铂类化疗疗效分析 Figure 2 Analysis of BRCA1 and platinum chemotherapy efficacy |
|
| 图 3 BRCA1与铂类化疗疗效人种亚组分析 Figure 3 Ethnic subgroup analysis of BRCA1 and platinum chemotherapy efficacy |
|
| 图 4 BRCA1检测方法亚组分析 Figure 4 Subgroup analysis of BRCA1 detection method |
纳入文献中共有7篇提供足够的统计学信息。对纳入的7篇文献进行异质性检验，结果显示χ2=40.35，结果之间存在异质性，应用随机效应模型进行合并分析。对于晚期NSCLC患者接受铂类治疗后，BRCA1阴性表达的患者倾向于获得PFS获益，但并无统计学意义，合并HR值为0.82（95%CI: 0.47~1.44），见图 5 。
|
| 图 5 晚期NSCLC患者BRCA1表达水平与铂类化疗PFS获益的Meta分析 Figure 5 Meta-analysis of BRCA1 expression levels in advanced NSCLC patients and PFS benefit from platinum-based chemotherapy |
关于BRCA1与晚期NSCLC患者铂类化疗OS获益的Meta分析，纳入文献中共有9篇文献提供足够的统计学信息。对纳入的9篇文献进行异质性检验，结果显示χ2=47.41，结果之间存在异质性，应用随机效应模型进行合并分析。对于晚期NSCLC患者，BRCA1与铂类疗效并不相关，合并HR值为0.73（95%CI: 0.78~1.12），见图 6 。
|
| 图 6 晚期NSCLC患者BRCA1表达水平与铂类化疗OS获益的Meta分析 Figure 6 Meta-analysis of BRCA1 expression levels in advanced NSCLC patients and OS benefit from platinum-based chemotherapy |
BRCA1定位于人染色体17q12-21，是一种抑癌基因，能通过多条信号转导途径抑制细胞增殖、细胞生长，并通过与其他修复因子的直接相互作用或通过DNA调控通路中其他基因的表达水平来介导损伤修复。BRCA1高表达与顺铂耐药相关，其机制可能为BRCA1的高表达使细胞修复能力增强，从而使细胞对化疗耐药[4]。
细胞中的DNA修复基因对某些类型的DNA损伤具有修复能力，这种作用对于维护基因组的稳定性具有不可替代的作用。然而DNA作为多种抗癌药物攻击的靶分子，其损伤修复能力升高与肿瘤耐药性的形成又有着密切关系。铂类化疗药物是非小细胞肺癌标准治疗方案不可缺少的药物，铂类药物对肿瘤的杀伤作用主要通过与细胞内亲核的DNA结合，形成铂-DNA复合物，导致DNA链间交链或链内交链，引起DNA损伤，从而导致细胞死亡。铂类药物化疗后，肿瘤细胞的DNA修复机制启动。具有较高修复能力的肿瘤细胞，易于对化疗耐药，因此DNA损伤修复基因的表达状况可能作为化疗疗效的预测因子[4]。
含铂类药物的化疗方案并非对所有肺癌患者有效，通过检测肺癌组织中BRCA1的表达水平选择化疗药物更有利于患者的个体化治疗。研究表明BRCA1低表达或表达阴性与高表达或表达阳性相比，对DNA损伤修复能力低[4]，对于BRCA1表达水平与非小细胞肺癌患者铂类化疗疗效的关系已有相关文献描述，但结果并不一致。基于已发表文章的系统评价可能解决这一问题。
本次Meta分析纳入18篇关于BRCA1与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感度的研究，合并OR值为0.73（95%CI: 0.50~1.08），然而对纳入的18篇文献进行异质性检验，结果显示χ2=84.16，结果之间存在异质性，分析结果发现BRCA1不同表达水平患者的铂类化疗敏感度并没有显著性差异。但是在关于人种的亚组分析中，本研究发现黄种人亚组的BRCA1阴性表达与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感度正相关，而白种人的BRCA1阴性表达与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感度降低有关。其后关于BRCA1与晚期NSCLC患者铂类化疗后生存相关的研究发现，BRCA1与铂类疗效并不相关。
Yang等[31]对17篇文章进行的Meta分析报道：BRCA1低表达/阴性表达的NSCLC患者铂类化疗敏感度显著高于BRCA1阳性表达者。但其并非仅纳入对晚期NSCLC患者的研究，其中Taron[12]、Gu等[32]研究均纳入了早期NSCLC患者，不能准确评价BRCA1表达水平对晚期NSCLC患者化疗敏感度的影响。本次Meta分析纳入标准严格、去除重复研究、纳入研究数目大，对BRCA1表达水平与晚期NSCLC患者铂类化疗敏感度更准确，同时首次分析了BRCA1表达水平与晚期NSCLC患者铂类治疗生存获益的关系。综合以上分析，虽然本组文献之间的异质性较大，导致分析结果为阴性，但亚组分析提示人种和检 测 方法均对研究结果有影响，提示我们在不同人种间BRCA1表达水平与铂类化疗的疗效存在差异，而检测方法也会对预测疗效有影响。
本研究在检索筛选相关文献、提取数据时虽然设计了精确的方案尽量减少偏倚的发生，然而，本组文献仍存在一定局限性。首先，以何种方法检测BRCA1水平仍存在争议。在本研究中，IHC、PCR法并不是组间异质性的主要来源，所得结论也一致，但何种方法更科学仍需要进一步证实。同时，以IHC测得的BRCA1表达水平的高低受主观因素影响大，各研究者间的评价标准不相同，广泛应用存在难度。其次，本研究仅纳入了过去公开发表过的研究，因此不能排除发表偏倚存在的可能；由于数据不完整或者未能获得完整资料而排出的文献，可能导致选择偏倚的发生。最后，晚期NSCLC患者对铂类治疗的疗效受到诸多因素的影响。而患者的远期生存更是受年龄、环境、遗传背景等潜在因素影响，这些因素的不可控也影响了研究的结果。
尽管有以上的局限，这次的研究证明BRCA1表达水平可以作为晚期NSCLC患者铂类药物疗效的预测指标。同时，鉴于文献数量有限，仍应开展更多大样本、高质量、包含不同种族群体和检测方法的针对BRCA1与晚期NSCLC患者对铂类药物化疗获益的研究，以进一步确证BRCA1与铂类化疗疗效之间的关系。
| [1] | Mowls DS, Campbell J, Beebe LA. Race and Gender Disparities in Lung Cancer Incidence Rates, 2001-2010[J]. J Okla State Med Assoc, 2015, 108 (11) : 482–7. |
| [2] | Liang JG, Jin ZY, Gao XD, et al. Predictive role of RRM1 and BRCA1 mRNA expression on the clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer[J]. Genet Mol Res, 2014, 13 (3) : 5292–8. DOI:10.4238/2014.July.24.8 |
| [3] | Vaclová T, Gómez-López G, Setién F, et al. DNA repair capacity is impaired in healthy BRCA1 heterozygous mutation carriers[J]. Breast Cancer Res Treat, 2015, 152 (2) : 271–82. DOI:10.1007/s10549-015-3459-3 |
| [4] | Ruan FF, Jiang WM. Relationship between the expression of BRCA1 and TUBB3 in patients with advanced non-small-cell lung cancer and its efficacy to platinum-based chemotherapy[J]. Shi Yong Yi Xue Za Zhi, 2014, 30 (5) : 732–4. [ 阮芳芳, 姜维美. BRCA1、TUBB3在晚期非小细胞肺癌中的表达及与铂类疗效的关系[J]. 实用医学杂志, 2014, 30 (5) : 732–4. ] |
| [5] | Zhao GR, Zhou M, Dai L, et al. Role of DNA Repair -Related Genes ERCC1, BRCC1 in Chemotherapy Resistance of Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Guangxi Yi Xue, 2014 (6) : 713–4. [ 赵光日, 周明, 戴璐, 等. DNA修复相关基因ERCC1、BRCA1在非小细胞肺癌化疗耐药中的作用研究[J]. 广西医学, 2014 (6) : 713–4. ] |
| [6] | Pierceall WE, Olaussen KA, Rousseau V, et al. Cisplatin benefit is predicted by immunohistochemical analysis of DNA repair proteins in squamous cell carcinoma but not adenocarcinoma: theranostic modeling by NSCLC constituent histological subclasses[J]. Ann Oncol, 2012, 23 (9) : 2245–52. DOI:10.1093/annonc/mdr624 |
| [7] | Leng XF, Chen MW, Xian L, et al. Combined analysis of mRNA expression of ERCC1, BAG-1, BRCA1, RRM1 and TUBB3 to predict prognosis in patients with non-small cell lung cancer who received adjuvant chemotherapy[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2012, 31 : 25. DOI:10.1186/1756-9966-31-25 |
| [8] | Zhang Y, Yang H, Qiu Y, et al. Association between epidermal growth factor receptor gene copy number and ERCC1, BRCA1 protein expression in Chinese patients with non-small cell lung cancer[J]. Med Oncol, 2014, 31 (3) : 803. DOI:10.1007/s12032-013-0803-5 |
| [9] | Papadaki C, Tsaroucha E, Kaklamanis L, et al. Correlation of BRCA1, TXR1 and TSP1 mRNA expression with treatment outcome to docetaxel-based first-line chemotherapy in patients with advanced/metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Br J Cancer, 2011, 104 (2) : 316–23. DOI:10.1038/sj.bjc.6606027 |
| [10] | Boukovinas I, Papadaki C, Mendez P, et al. Tumor BRCA1, RRM1 and RRM2 mRNA expression levels and clinical response to first-line gemcitabine plus docetaxel in non-small-cell lung cancer patients[J]. PLoS One, 2008, 3 (11). |
| [11] | Santarpia M, Magri I, Sanchez-Ronco M, et al. mRNA expression levels and genetic status of genes involved in the EGFR and NF-kappaB pathways in metastatic non-small-cell lung cancer patients[J]. J Transl Med, 2011, 9 : 163. DOI:10.1186/1479-5876-9-163 |
| [12] | Taron M, Rosell R, Felip E, et al. BRCA1 mRNA expression levels as an indicator of chemoresistance in lung cancer[J]. Hum Mol Genet, 2004, 13 (20) : 2443–9. DOI:10.1093/hmg/ddh260 |
| [13] | Rosell R, Perez-Roca L, Sanchez JJ, et al. Customized treatment in non-small-cell lung cancer based on EGFR mutations and BRCA1 mRNA expression[J]. PLoS One, 2009, 4 (5) : e5133. DOI:10.1371/journal.pone.0005133 |
| [14] | Lu XM, Mao GX, Ji HM. BRCA1 expression levels and clinical response to platinum in non-small cell lung cancer[J]. Shi Yong Yi Xue Za Zhi, 2010, 26 (19) : 3526–8. [ 鲁小敏, 茅国新, 吉浩明. BRCA1在非小细胞肺癌中的表达及其与铂类化疗敏感性的关系[J]. 实用医学杂志, 2010, 26 (19) : 3526–8. ] |
| [15] | Mo HW, Li LP, Liu L, et al. ERCC1, BRCA1, RRM1 expression and platinum sensitivity among advanced non-small cell lung cancer patients[J]. Zhongguo Lin Chuang Yan Jiu, 2011, 24 (4) : 283–4. [ 莫汉文, 李丽萍, 刘琦, 等. ERCC1、BRCA1、RRM1表达与含铂类方案治疗晚期NSCLC的关系研究[J]. 中国临床研究, 2011, 24 (4) : 283–4. ] |
| [16] | Liu T. The relationship between the protein expression of ERCC1, BRCA1, EGFR, β-tubulin and K-Ras and the efficacy and prognosis in advanced non-small cell lung cancer[D]. Urumqi: Xinjiang yi ke da xue, 2010. [ 刘婷. ERCC1、BRCA1、EGFR、β-tubulin、K-Ras蛋白表达与晚期非小细胞肺癌化疗疗效及预后的关系[D]. 乌鲁木齐：新疆医科大学, 2010. ] |
| [17] | Yang JQ, Wang HB, Liu HX, et al. Expression of BRCA1 in non-small cell lung cancer and its significance in prognosis[J]. Zhongguo Re Dai Yi Xue, 2009, 9 (9) : 1705–7. [ 杨俊泉, 汪宏斌, 刘宏侠, 等. BRCA1 mRNA在非小细胞肺癌中的表达及预后意义[J]. 中国热带医学, 2009, 9 (9) : 1705–7. ] |
| [18] | Cui HJ, Dou SS, Zhang XX, et al. BRCA1, STMN1, RRM1 Expression and its Clinical Significance in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Patients[J]. Xian Dai Sheng Wu Yi Xue Jin Zhan, 2013, 13 (29) : 5719–22. [ 崔海靖, 窦珊珊, 张秀霞, 等. 晚期非小细胞肺癌组织中BRCA1、STMN1、RRM1的表达及其临床意义[J]. 现代生物医学进展, 2013, 13 (29) : 5719–22. ] |
| [19] | Deng SN. Non small cell lung cancer in BRCA1 expression and platinum resistance and its relationship[D]. Zunyi: Zunyi Yi Xue Yuan, 2013. [ 邓双年. 晚期非小细胞肺癌BRCA1表达与顺铂化疗疗效关系及预后分析[D]. 遵义: 遵义医学院, 2013. ] http://cdmd.cnki.com.cn/article/cdmd-10661-1013263839.htm |
| [20] | Zhao H, Zhang H, Du Y, et al. Prognostic significance of BRCA1, ERCC1, RRM1, and RRM2 in patients with advanced non-small cell lung cancer receiving chemotherapy[J]. Tumour Biol, 2014, 35 (12) : 12679–88. DOI:10.1007/s13277-014-2592-7 |
| [21] | Li Z, Qing Y, Guan W, et al. Predictive value of APE1, BRCA1, ERCC1 and TUBB3 expression in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving first-line platinum-paclitaxel chemotherapy[J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2014, 74 (4) : 777–86. DOI:10.1007/s00280-014-2562-1 |
| [22] | Liang JG, Jin ZY, Gao XD, et al. Predictive role of RRM1 and BRCA1 mRNA expression on the clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer[J]. Genet Mol Res, 2014, 13 (3) : 5292–8. DOI:10.4238/2014.July.24.8 |
| [23] | Feng XJ, Qin XG, Li Z, et al. ERCC1 and BRCA1 mRNA expression predicts the clinical outcome of non-small cell lung cancer receiving platinum-based chemotherapy[J]. Pak J Med Sci, 2014, 30 (3) : 488–92. |
| [24] | Wang TB, Zhang NL, Wang SH, et al. Expression of ERCC1 and BRCA1 predict the clinical outcome of non-small cell lung cancer in patients receiving platinum-based chemotherapy[J]. Genet Mol Res, 2014, 13 (2) : 3704–10. DOI:10.4238/2014.May.9.15 |
| [25] | Su C, Zhou S, Zhang L, et al. ERCC1, RRM1 and BRCA1 mRNA expression levels and clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer[J]. Med Oncol, 2011, 28 (4) : 1411–7. DOI:10.1007/s12032-010-9553-9 |
| [26] | Wang L, Meng L, Wang XW, et al. Expression of RRM1 and RRM2 as a novel prognostic marker in advanced non-small cell lung cancer receiving chemotherapy[J]. Tumour Biol, 2014, 35 (3) : 1899–906. DOI:10.1007/s13277-013-1255-4 |
| [27] | Tiseo M, Bordi P, Bortesi B, et al. ERCC1/BRCA1 expression and gene polymorphisms as prognostic and predictive factors in advanced NSCLC treated with or without cisplatin[J]. Br J Cancer, 2013, 108 (8) : 1695–703. DOI:10.1038/bjc.2013.127 |
| [28] | Joerger M, Dejong D, Burylo A, et al. Tubulin, BRCA1, ERCC1, Abraxas, RAP80 mRNA expression, p53/p21 immunohistochemistry and clinical outcome in patients with advanced non small-cell lung cancer receiving first-line platinum-gemcitabine chemotherapy[J]. Lung Cancer, 2011, 74 (2) : 310–7. DOI:10.1016/j.lungcan.2011.03.016 |
| [29] | Ota S, Ishii G, Goto K, et al. Immunohistochemical expression of BCRP and ERCC1 in biopsy specimen predicts survival in advanced non-small-cell lung cancer treated with cisplatin-based chemotherapy[J]. Lung Cancer, 2009, 64 (1) : 98–104. DOI:10.1016/j.lungcan.2008.07.014 |
| [30] | Qin X, Yao W, Li W, et al. ERCC1 and BRCA1 mRNA expressions are associated with clinical outcome of non-small cell lung cancer treated with platinum-based chemotherapy[J]. Tumour Biol, 2014, 35 (5) : 4697–704. DOI:10.1007/s13277-014-1615-8 |
| [31] | Yang Y, Xie Y, Xian L. Breast cancer susceptibility gene 1 (BRCA1) predict clinical outcome in platinum- and toxal-based chemotherapy in non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients: a system review and meta-analysis[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2013, 32 : 15. DOI:10.1186/1756-9966-32-15 |
| [32] | Gu QY, Xiang FG, Xin FJ, et al. Expressions of ERCC1 and BRCA1 and their relationship with curative effection in non small cell lung cancer after platinum-based neoadjuvant chemotherapy[J]. Qilu Yi Xue Za Zhi, 2012, 27 (2) : 98–100. [ 谷海燕, 项锋钢, 信芳杰, 等. NSCLC含铂新辅助化疗后ERCC1和BRCA1表达及其与疗效关系[J]. 齐鲁医学杂志, 2012, 27 (2) : 98–100. ] |