0 引言

结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤。近年来，由于人们生活水平的提高及饮食结构的改变等因素，结直肠癌的发病率呈上升趋势。贝伐珠单抗在结直肠癌中的应用临床上十分常见，但其所致急性心肌梗死在国内未见文献报道，河北医科大学第四医院收治1例，现报道如下。

1 病例资料

患者，男性，51岁，主因腹痛1周于2015年2月28日入院。入院查体：体温36.5℃、心率78次/分、呼吸19次/分、血压137/88 mmHg。神清语利，查体合作。皮肤巩膜无黄染；右颈部可扪及两枚质硬、固定淋巴结（3 cm×4 cm和3 cm×5 cm）；两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心界不大，心率78次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软、无压痛、反跳痛及肌紧张，未触及肿块，肝脾肋下未及；移动性浊音阴性。化验检查：血常规：白细胞7.5×10⁹/L，血红蛋白154.2 g/L，血小板计数294×10⁹/L；凝血功能：凝血酶原时间11.3 s，纤维蛋白原3.58 g/L，D-二聚体0.17 mg/L；肝肾功能：谷丙转氨酶18.4 u/L，谷草转氨酶20.9 u/L，直接胆红素5.7 μmol/L，间接胆红素6.4 μmol/L，肌酐68.6 μmol/L，尿素氮4.4μmol/L，葡萄糖5.44 mmol/L，尿酸347.5 μmol/L；电解质示：钠137.0 mmol/L，钾4.30 mmol/L，氯102.0 mmol/L。腹部及盆腔CT示：肝内多发转移瘤，肝门、后腹膜和盆腔内多发淋巴结肿大，考虑淋巴结转移。心电图示：正常，见图 1A。心脏超声示：心脏结构及血流未见明显异常，左室收缩功能正常，左心舒张功能减低。既往2年前行胸腺瘤切除术（病理：肿物大小8 cm×8 cm×4.5 cm，诊断：胸腺瘤B1型，包膜不完整）；5月前行左半结肠癌根治术，术后病理示低分化腺癌，大小约8 cm×8 cm，浸润浆膜外，肠周淋巴结10/18。术后给予FOLFOX6方案化疗3周期。入院后排除化疗禁忌证，欲给予“FOLFIRI+贝伐珠单抗”方案，先给予贝伐珠单抗静脉点滴，在静脉点滴约80 min时，患者突发胸部闷痛，持续不缓解，急查心电图示：ⅠaVL Ⅱ Ⅲ aVF V1-V6 ST段抬高0.05~0.4 mv，aVR ST段压低0.2 mv，见图 1B；急查肌钙蛋白0.01 ng/ml（正常值为<0.06 ng/ml）。患者不排除急性心肌梗死，立即给予阿司匹林300mg嚼服，替格瑞洛180 mg口服后，急查冠脉造影示：冠脉动脉未见异常。虽然患者冠脉造影未见异常，但患者持续性胸痛不缓解，心电图ST抬高，考虑冠脉微循环痉挛和（或）血栓，给予注射用尼可地尔、肝素、盐酸替罗非班微量泵静脉注射，约1 h后患者胸痛基本消失，胸痛后6 h复查肌钙蛋白I 1.66 ng/ml，再次复查心电图ST回落，未见T波倒置及Q波，见图 1C。

2 讨论

结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，据世界卫生组织国际癌症研究中心（International Agency forResearch on Cancer,IARC）资料显示，2012年全球约有136万结直肠癌新发病例，位于肺癌、乳腺癌之后；死亡约69万例，位于肺癌、肝癌和胃癌之后，居恶性肿瘤第4位^[1]。结直肠癌发病有地域差异性，发达地区发病率高于发展中地区。我国是结直肠癌的低发区，但发病率呈逐年上升趋势。截止2010年，我国结直肠癌新发病例数已超过27万，死亡病例13万以上^[2]。结直肠癌患者约25%首次就诊时已有转移，在疾病进程中约有50%患者出现转移^[3]。转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer,mCRC）是导致患者死亡的重要原因。

贝伐珠单抗（bevacizumab）是一种肿瘤靶向治疗药物，2004年美国食品药品管理局（FDA）批准将贝伐珠单抗联合化疗用于mCRC的一线及二线治疗^[4-5]。贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，可以结合血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A），抑制其与VEGF受体-2结合，继而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活^[6]，达到抑制肿瘤血管生成、生长以及转移的效果^[7-9]。但VEGF在生理性血管生成和正常血管功能中也起着重要作用^[10]，因此正常血管被贝伐珠单抗阻断后其内皮细胞的生成和增殖亦会受到影响，有可能会出现出血、伤口愈合障碍、高血压、蛋白尿、血栓形成、胃肠道穿孔、中性粒细胞减少等不良反应，甚至有导致治疗相关性死亡的报道^[11]。

恶性肿瘤患者合并血栓栓塞比较常见，应用贝伐珠单抗可进一步增加血栓栓塞风险^[12]。Akun等^[13]报道，与单用化疗药物相比，化疗联合贝伐珠单抗治疗，会使患者动脉血栓的发生率增加，且可能因此致命。动脉血栓事件包括脑梗死、短暂性脑缺血发作（TIA）、心肌梗死和心绞痛，其危险因素包括年龄超过65岁和有动脉血栓史。血栓栓塞发生率的增加与贝伐珠单抗抑制VEGF，引起内皮细胞改变、细胞因子释放相关。贝伐珠单抗可降低内皮细胞的防御和修护能力，引起内皮细胞凋亡并抑制内皮细胞的再生，破坏内皮细胞完整性；抑制VEGF还可引起一氧化氮和前列环素水平降低，促使血小板聚集；另外还与促进肿瘤组织释放促凝血物质，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成有关。

患者为结肠癌术后Ⅳ期，肝转移，后腹膜、盆腔、颈部淋巴结转移，在使用贝伐珠单抗过程中突发胸部闷痛，持续不缓解，心电图可见ST段抬高，胸痛6 h后急查肌钙蛋白Ⅰ1.66 ng/ml，较疼痛开始时明显增高，符合急性心肌梗死的诊断标准。我国目前推荐使用第三版“心肌梗死全球定义”^[14-15]，将心肌梗死分为5型，1型为自发性心肌梗死，2型为继发于心肌氧供需失衡的心肌梗死，3型为心脏性猝死，4a型为经皮冠状动脉介入治疗相关心肌梗死，4b型为支架血栓形成引起的心肌梗死，5型为外科冠状动脉旁路移植术相关心肌梗死。患者心肌梗死诊断明确，查冠脉造影未见异常，分析其原因，因冠脉造影有其局限性，对直径<0.6 mm小血管，无法发现其病变，考虑为微血管痉挛和（或）血栓造成微循环障碍，引起心肌氧供需失衡，造成急性心肌梗死，根据第三版“心肌梗死全球定义”，为第2型心肌梗死，即继发心肌氧供需失衡的心肌梗死。患者既往否认高血压、糖尿病、冠心病病史，平素亦无胸闷、胸痛病史，在应用贝伐珠单抗过程中出现心肌梗死表现，考虑贝伐珠单抗所致可能性非常大，患者胸痛消失后复查心电图ST回落，未见T波倒置及Q波，考虑一是梗死时间相对较短，二是梗死部位为微循环，冠状动脉主支未受累。

应用贝伐珠单抗致第2型心肌梗死，目前国内外尚无报道，其具体机制亦不明确，可能原因如下：一是患者为恶性肿瘤患者，既往曾接受化疗治疗，易形成血栓及栓塞；二是患者本次入院接受贝伐珠单抗治疗，降低了患者内皮的防御和修复能力，使内皮表面完整性丧失、基膜下胶原暴露、组织因子激活；此外，VEGF通路促进血小板抑制剂一氧化氮（NO）和前列环烷（PGI2）的产生，贝伐珠单抗抑制VEGF后促进了血小板的聚集，最终导致冠脉血栓。

通过此例提示临床医生在应用贝伐珠单抗过程中严密观察患者病情变化，若出现胸闷、胸痛等症状，及时查心电图、心肌损伤标志物，警惕冠脉微循环障碍，避免延误病情，给患者造成不可挽救损失。