卵巢癌是卵巢恶性疾病中最常见的类型。在 美国，卵巢癌是最致命的妇科恶性疾病，占全部 卵巢恶性肿瘤的大约90%，每年大约有22 000的新 发病例和16 000的死亡病例[1-2]。由于缺乏典型的 临床症状、特异的体征及肿瘤标志物等有效的筛 查手段，绝大多数卵巢癌患者在得到诊断时已处 于晚期，使得其5年总的生存率仅仅为46%。我们 都知道，如果卵巢癌在未发生转移的早期阶段得 到诊断，其5年生存率可以提高到93%^[2]。到目前 为止，卵巢癌相关的主要临床问题仍然未得到解 决，包括它的恶性进展及迅速发生的治疗抵抗。 尽管国际、国内的科学技术及临床技能都有了长 足的进步，但是，一旦卵巢癌进入到晚期阶段， 即使采取彻底的卵巢肿瘤细胞减灭术配合有效的 术后化疗，临床预后仍然不尽人意。

在正常发育过程中，多种器官的细胞增殖、 细胞分化及组织形成的多个方面都是受Hedgehog 信号通道调控的，在成年人的干细胞及再生的组织中它仍然保持活性^[3]。作为发育过程中的一个重 要调节因子，Hedgehog信号通道能够决定细胞命 运及细胞增殖。近来，我们逐渐认识到，在许多 情况下，调控不同组织发育过程的细胞信号通道 及信号分子是相类似的。当调控机制紊乱时，这 些信号通道及信号分子将促使各种肿瘤形成及癌 症发生^[4]。本研究将讨论Hedgehog信号通道与卵 巢正常生物学及癌症发生的相关性。该信号通道 的信号分子可能将成为一系列重要的药物治疗靶 标，成为晚期卵巢癌重要的联合治疗方案的战略 选择。 1 Hedgehog信号通道的组成成分及转导机制

Hedgehog-Gli信号通路的发现始于对果蝇胚胎 发育的研究，与果蝇不同的是，在人类，Hh/Gli 信号通道包括3个配体，例如：Sonic hedgehog (Shh)，Indian hedgehog (Ihh)，Desert hedgehog (Dhh)。它们均能与12-pass thransmembrane receptor （Ptch）结合，在不同的组织中，它们可以在肿 瘤发生的不同阶段表达并发挥不同的生物学功 能。当经过加工并脂质体修饰的Hh配体与其受体 Ptch1结合时，经典的Hh信号转导就启动了，它将 导致Ptch1对7-pass transmembrane protein (Smo)抑 制功能的解除，然后，Smo进一步激活Hh信号通 道的终末转录因子Gli家族。最后，Gli家族成员 包括Gli1，Gli2，Gli3通过与Hh信号通道的靶基 因的启动子序列的特异元件结合后再对其进行转 录调节^[5]，见图 1。目前，从Smo到Gli之间的级联 式反应内部信号转导的确切机制并不十分清楚， 然而，有数据显示，初级纤毛是作为Gli转录因子 的加工区域，涉及到包含一系列纤毛内转运蛋白 的多蛋白复合体，如protein kinase A（PKA）、 glycogen synthase kinase 3（GSK3）、casein kinase （CK）、the suppressor of fused(SUFU)等等。在这 些蛋白中，SUFU在负向调控Hh/Gli信号中起了重 要的作用，因为靶向破坏小鼠的SUFU基因可以产 生类似于Hh信号过表达的表型。

A:actated Hedgehog signaling pathway;B:inactated Hedgehog signaling pathway 图 1 Hedgehog信号通路组成成分及其转导机制 Figure 1 The constitutive components and the transduction mechanisms of Hedgehog signaling pathway

Gli蛋白的功能是复杂的，它似乎有着环境依 赖性的激活和抑制功能。Gli1是Hh信号通道终末 重要的转录激活因子，当Hh信号通道对它诱导转 录后再通过正反馈调节可以增强它的功能。Gli2可 以作为转录激活因子或者转录抑制因子，而Gli3只 有较弱的转录激活功能，大多数情况下是作为转 录抑制因子。Gli1和Gli2显示出不同的同时，也有 部分重叠的功能，这3种Gli蛋白在反应细胞中共同 作用整合细胞内的Hh信号及其他输入信号，分别 有着正向及负向的影响。

Gli的不同状态可导致不同的或部分重叠的靶 基因表达谱，然后进一步导致不同的细胞反应。 由于在不同的细胞环境中，Hh信号通道的直接或 间接的靶基因会产生大范围的变化，因此，Hh信 号的失调引起包括发育畸形及肿瘤在内的多种疾 病的发生就一点也不奇怪了。

在Hh信号通道中有着许多反馈调控机制，Ptch、HHIP、GAS1及Gli1不仅仅是Hh信号通道 的成分，同时也是该信号通道的靶基因。Ptch、 HHIP可以对Hh信号通道进行负向调控，而Gli1却 可以对它进行正向调控。Hh信号可以下调GAS1表 达的同时，GAS1却又可以作为该信号通道的正向 调控因子。所有这些调控机制发生异常均可能导 致不正常的Hh信号并且进一步导致促使细胞增殖 及分化的特异基因的表达。 2 Hedgehog信号通道与癌症发生

Hh信号通道是一种形态发生的信号通道，它 对胚胎发育过程中各种组织的生长及发育都至关 重要。发生在成年以后的不同器官的癌症显示出 很多都来源于发生基因突变的细胞，而这些突变 普遍发生在胚胎期，且多数为调控胚胎形态发生 的基因突变。在成年以后，Hh信号通道绝大多数 均处于静止状态，然而，部分仍被认为是持续激 活的，它涉及到组织的维持及修复，在几种情况 下可以调控干细胞的行为。有文献报道，在许多 癌症中，Hh信号通道可以通过配体依赖^[6]及非配 体依赖^[7]的模式再次激活，这将导致癌症发生及发 展。前者是指该信号通道是通过肿瘤细胞或间质 细胞中Hedgehog配体的过表达而激活的，而后者 是指该信号通道是通过通道中某些信号分子的突 变而激活的，如Ptch，Smo 和 Sufu。

来自于多种人类肿瘤包括神经胶质瘤、胰腺 癌、慢性髓细胞样白血病以及肠癌的越来越多的 证据显示Hh信号可以调控多种癌症干细胞[8-13]。人 类癌症干细胞的克隆形成及肿瘤形成都决定于持 续激活的Hh/Gli信号。有文献报道，Hh信号分子 Ptch1、Gli1 和Gli2在正常人的乳腺干细胞及祖细 胞中均是高表达的，而这些细胞被诱导分化时， 这些基因的表达都会下调。因此，Hh信号通道可 能在组织的干细胞持续的自我更新中发挥着重要 的作用。

我们都知道，Hh信号通道与癌症的浸润与转 移是密切相关的。有报道显示Notch和Shh均可促 使新生血管形成、血管发生以及上皮-间皮转变， 并且可以导致高度转移肿瘤干细胞的维持^[14]。近 来，Souzaki等^[15]报道显示Hh信号通道介导了非 浸润性乳腺癌向浸润性乳腺癌的发展。大家都知 道，Hh信号通道的激活与多种肿瘤的进展及浸润 相关，如前列腺癌、胰腺癌、胃癌等[16-18]。在这些 癌症中，Hh信号通道促进癌症浸润的作用首先是 在有关前列腺癌的报道中出现。而关于胃癌，在报道中指出Shh可以增加癌症的活力及侵袭力，而 且这种作用是通过TGF-ß介导的ALK5-Smad 3通道 的激活来实现的。总之，我们相信，Hh信号通道 肯定可以促进癌症的浸润与转移。 3 靶向Hh信号通道的癌症治疗

由于Hh信号通道在癌症中普遍涉及到一些基 本的细胞进程，例如细胞的生长及死亡，因此， 针对该通道的重要的癌症靶向治疗战略在未来将 会有着广阔的前景。有几种封闭该信号通道的方 法都在研究当中。特异性的Hh信号通道的抑制剂 的持续应用可以阻止多种肿瘤的生长，这一点在 体内、外实验中均已证实。

近些年，Hh信号通道的小分子调节剂已成为 热点问题，而且最近几年，相关的文献也明显增 加。而纯天然产品生物硷环靶明就是最早报道的 Hh信号通道的小分子抑制剂之一^[19]。迄今为止， 文献报道的Hh信号通道的抑制剂绝大多数都是靶 向Smo的，包括环靶明、IPI-926、GDC-0449、 BMS-833923等，有几种已经发展到临床试验阶 段，它们分别有着不同的分子机制。在我们现有 的信息资源中，有关于从Hh信号通道终末转录因 子Gli水平终止Hh信号来达到抑制肿瘤生长这个目 的的相关报道有限，现有的靶向Gli的抑制因子没 有几个，而GANT61已被证实相比Smo而言，它 是针对Gli的更加有效的小分子抑制剂，在体外实 验中，它可以诱导癌细胞系广泛的细胞死亡或凋 亡，也可以通过抑制Gli下游靶基因的表达在肿瘤 的异种移植实验中阻止肿瘤的生长^[20]。最近，首 次报道的Shh的抑制剂，robotnikinin被证明可以与 细胞膜受体Ptch结合，逆转它对Smo的抑制影响^[21]。 总而言之，这些抑制剂的存在使未来靶向Hh信号 通道的各种癌症基因治疗成为一种期待。为了实 现对Hh信号通道相关的癌症个体化治疗，我们必 须选择合适的对应于异常激活的Hh信号通道的分 子机制的小分子抑制剂。 4 削弱Hh信号为卵巢癌的靶向治疗提供新思路

在成熟的脊椎动物卵巢中未发现有激活的 Hedgehog信号，同时，已经证实它在果蝇的卵巢 干细胞中扮演着特殊的角色。这些干细胞在排卵 后卵巢表面上皮细胞的调节性的修复中起着重要 的作用。在Hedgehog信号异常激活的环境下，这 些干细胞将最终转变成癌症干细胞并且导致恶性 进展^[22]。

普遍认为卵巢癌是来源于卵巢表面上皮，我 们都知道，与其他部位的间皮相比，卵巢表面上 皮是仅有的相对更原始的兼有上皮及间皮特性的 间皮组织，它保留了相对多分化潜能细胞的特 性，它有着在不同的环境刺激下多向分化的能 力。不同于其他癌症的是，卵巢癌表面上皮更趋 向于与E-cadherin表达增高相关的上皮表型。当 卵巢肿瘤向恶性进展时，它可以通过E-cadherin介 导的黏附增加侵袭力并且形成球状结构，随后发 生种植并且侵入到腹腔内组织中。Ray等^[23]阐明 Hedgehog信号通道能够调节卵巢癌球状结构形成 细胞的生长，而有报道^[24]认为这些细胞是由具有自 我更新、分化及化疗抵抗能力的癌症干细胞组成。

近年来，有报道^[25]显示卵巢癌中Hedgehog信 号通道的激活，本研究指出在卵巢癌中Hedgehog 信号通道是激活的，同时，抑制该通道将促使卵 巢癌生长抑制及癌细胞的凋亡。他们发现Dhh表达 与卵巢癌患者的临床预后密切相关。Bhattacharya 等^[26]提出原发性卵巢肿瘤及所有检测的卵巢癌来 源的细胞系中均存在Hedgehog信号通道的上调， 他们得出结论，Hedgehog信号通道能够促进卵 巢癌来源细胞系的克隆生长。Liao等^[27]第一次指 出Gli1和Patched的过表达与卵巢癌的不良临床预 后相关，他们的发现为Hedgehog信号通道在卵 巢癌中的作用提供了分子基础。与先前报道不同 的是，Yang等^[28]报道仅仅有一小部分卵巢癌伴 随着Hedgehog信号通道靶基因的表达。他们认 为Hedgehog信号通道的激活在卵巢癌中并不是 经常出现的。Schmid等^[29]在他们的研究中发现卵 巢癌患者中仅有一小部分存在Hedgehog信号通 道和转录因子Gli2的高表达。已出版的与卵巢癌 Hedgehog信号通道高表达相关的数据也有矛盾 的，发生这种现象很可能是因为Hedgehog信号通 道与其他信号通道之间的错综复杂的相互关系造 成的，当然，也不排除样本量及研究方法所造成 的差异。

综上所述，在卵巢癌的发生、发展中， Hedgehog信号的异常激活起着重要的作用，这 一理论通过一些体内外实验已经得到了证实。因 此，Hedgehog信号分子的抑制剂可能是卵巢癌有 效的治疗战略。用抗Shh的单克隆抗体处理卵巢 癌细胞可以导致剂量依赖性的细胞增殖能力的下 降。同样，用Smo的抑制剂环靶明处理培养的卵 巢癌细胞系可以导致细胞周期阻滞在G1期并且诱 导细胞凋亡。McCann等^[30]报道提示利用一种具 有更强的口服生物活性及更长的半衰期的环靶明 的衍生物，Hedgehog信号通道的抑制剂IPI-926 抑制Hedgehog信号可以拮抗原发性卵巢癌移植模 型中卵巢癌的生长。除此以外，来源于移植模型 的卵巢癌细胞系对Hedgehog信号通道抑制剂同样 敏感，在经过环靶明处理以后，它们的生长也明 显受到抑制。近期，有报道^[31]显示卵巢癌中存在 Hedgehog信号通道终末转录因子Gli1的异常高表 达，且抑制Gli1的表达有望提高卵巢癌患者对某种 特定化疗药物的敏感度。到目前为止，关于探索 Hedgehog信号分子在卵巢癌发生、发展中影响的 研究绝大多数都是靶向Smo的，而关于靶向Smo下 游基因的治疗策略是否将更有应用前景还有待进 一步研究。 5 展望

近些年来，特别是近5年，对卵巢癌的发病及 靶向治疗的理解已经有了较明显的进步，对上皮 细胞及间质细胞的遗传学及Hedgehog信号通道的 认知为我们在体内体外实验中用明确的Hedgehog 信号通道抑制剂干预卵巢癌提供了分子水平的理 论依据。对Hedgehog信号通道在卵巢癌发生、发 展中作用的进一步探索将为卵巢癌的治疗提供新 的药物靶标。