孕龄是产前筛查时风险值计算中极为重要的一项指标。在进行孕中期产前筛查时，对于月经不规则或者末次月经不详的孕妇，只能依靠胎儿的双顶径来确定孕龄。目前，我国使用的产前筛查软件中内嵌的双顶径孕龄估计公式多来自于白种人 (高加索人) 的双顶径数据。由于种族的差异性，软件内置的孕龄估计公式 (内置公式) 并不一定适用于我国汉族孕妇。为了提高产前筛查的准确率，本研究运用国内外比较公认的制订孕龄估计公式或对照表的研究方法，建立基于本地区人群的双顶径孕龄估计公式 (本地公式)，并分析其运用于产前筛查风险计算的效果。

以2012年1月至2015年4月在浙江萧山医院接受产前筛查的月经规则孕妇作为建立本地双顶径孕龄拟合方程的数据资料。孕妇必须满足以下条件：① 本地区汉族孕妇，本次为单胎妊娠，既往月经规则，停经史明确，无胎儿畸形及其他异常，无妊娠合并症及妊娠期并发症；② 孕妇清楚记得末次月经的日期，且按照末次月经推算孕龄介于15周~19周+6；③ 孕妇年龄20~35岁，身高150~170 cm，体质量40~80 kg；④ 孕妇的孕早期超声检查检查孕囊大小提示孕龄与其末次月经推算孕龄较符合 (误差3 d)；⑤ 孕妇的超声检查检查均由我院有经验和资质的超声医师操作。孕妇按孕周分组，从15周、15周+1、15周+2、15周+3、15周+4、15周+5、15周+6、16周、16周+1……至19周+6共分为35组，每组收集100名胎儿的双顶径数据，共计3500名。然后，分别统计每组的双顶径数据，计算出每组的双顶径中位数，并以孕龄和每组胎儿双顶径中位数绘制表格，通过数据拟合模型选取最优方程。

另选2014年5月至2015年5月月经不规则或者末次月经不详的孕妇1759名，运用本地公式和内置公式进行孕中期产前筛查并对筛查结果进行比较。

胎儿双顶径为近端颅盖骨的外缘到远端颅盖骨的内缘之间的距离，采用美国GE公司Voluson 730E四维彩色多普勒超声仪测量三次，取平均值。

由专用筛查软件LifeCycle 4.0进行风险计算，唐氏综合征风险值≥1/270为阳性，18三体综合征风险值≥1/350为阳性，甲胎蛋白≥2.50中位数倍数为神经管畸形阳性。对2014年5月至2015年5月1759名月经不规则孕妇的妊娠结局进行随访，随访率大于99%。

采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计数资料用百分率 (%) 表示；计量资料用中位数 (M) 和均数±标准差 (x±s) 表示，组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3500名胎儿的数据均符合正态分布，具体见表 1。采用线性模型、二项式模型、高斯模型、傅里叶模型、倒数模型、指数模型、分数模型分别建立回归方程，选取校准R²最好的模型为最优方程。经过筛选，指数模型中的二次模型为最优。本地公式与内置公式方程曲线见图 1。蓝色实线为本地数据拟合方程：双顶径=10^(-0.9992+0.021 34×GA-0.000 068 34×GA²)，GA为孕天，校准R²=0.9928；红色虚线为LifeCycle 4.0内置的方程：双顶径=10^(-0.9742+0.021 42×GA-0.000 075 2×GA²)，GA为孕天。相同的孕龄可以在本地数据方程曲线和内置方程曲线上分别对应出不同的胎儿双顶径，具体见表 2。各孕龄本地公式与内置公式对应的胎儿双顶径比较差异有统计学意义 (均P＜0.05)。提示同一孕龄时，本地公式得出的胎儿双顶径大于内置公式，即同一个胎儿双顶径在本地公式中对应的孕周要小于内置公式。

蓝色实线为本地数据拟合方程，红色虚线为LifeCycle内置方程. 图 1 本地化孕龄估计拟合方程与内置孕龄估计方程比较 Fig. 1 Comparison of fitted gestational age estimation equation and the equation in LifeCycle 4.0

图选项

运用两个公式分别计算月经不规则孕妇三种疾病的风险值，见表 3和图 2。内置公式与本地公式三种疾病筛查的合计阳性率分别为6.96%和5.85%(P＜0.05)。其中，应用本地公式获得的唐氏综合征的筛查阳性率低于应用内置公式 (P＜0.05)，神经管畸形的筛查阳性率高于应用内置公式 (P＜0.05)，而18三体综合征的筛查阳性率与内置公式差异无统计学意义 (P＞0.05)。表明本地公式产前筛查的合计阳性率下降，特别是唐氏综合征的阳性率下降，而神经管畸形高风险孕妇可以利用超声检查确诊，所以需要进行产前诊断的孕妇数量减少。

图 2 运用本地公式与内置公式所得游离β-人绒毛膜促性腺激素MoM中位数比较 Fig. 2 Median MoM of free-β-hCG calculated using localized formular and the formular in LifeCycle 4.0

图选项

月经不规则孕妇运用两种公式分别计算出筛查标记物游离β-人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 和甲胎蛋白的MoM中位数，见图 2、3。内置公式与本地公式得到的游离β-hCG MoM中位数和甲胎蛋白MoM中位数比较差异有统计学意义 (均P＜0.05)，其中本地公式得到的游离β-hCG MoM中位数小于内置公式，而本地公式得到的甲胎蛋白MoM中位数大于内置公式。本地公式得到的标记物MoM中位数比内置公式偏倚更小，更加接近于1，提示使用本地公式可以减少实验中的系统误差。

图 3 运用本地公式与内置公式所得甲胎蛋白MoM中位数比较 Fig. 3 Median MoM of α-fetoprotein calculated using localized formular and the formular in LifeCycle 4.0

图选项

随访结果显示，1759名月经不规则孕妇所生新生儿中共确诊唐氏综合征4例、18三体综合征4例、神经管畸形两例，漏筛唐氏综合征和神经管畸形各1例 (编号11和12)，见表 4。运用本地公式和内置公式筛查出生缺陷的结果仅发现风险值变化，并未发现高风险或低风险的变化。说明运用两种不同的孕龄估计公式进行产前筛查具有相同的疾病检出率。

随着产前筛查工作质量的日益提高，越来越多的筛查团队认识到了风险计算软件中的标记物中位数并不适合本地区人群，也越来越重视中位数的本地化矫正。实际工作中，仅仅进行标记物中位数本地化矫正还不够，孕龄的准确判断也是影响筛查结果准确性的重要因素之一。而针对月经不规则或者末次月经不详的孕妇，胎儿的超声检查结果是其推算孕龄的最重要依据。目前我国产前筛查风险计算软件多系进口，其采用的胎儿双顶径对应孕龄的数据均来自于高加索人。而不同种族的人群双顶径和额枕径的比例不同，亚洲人的双顶径较宽，欧洲白人的额枕径较深^[1]，所以软件内置的孕龄公式并不一定适应我国孕妇，因此孕龄估计公式的本地化非常有意义。

就建立拟合模型的人群选择而言，本研究与国内黄启凤等^[2]和秦小岸等^[3]课题组的研究报道相比，选择研究对象的标准有所不同，其中第三条标准孕妇年龄20~35岁、身高150~170 cm、体质量40~80 kg可以更好地规避遗传和营养条件不同对胎儿双顶径产生的影响。而且，由于与孕囊相比，影响孕中期双顶径的因素较多，除了与种族有关，还受胎儿的发育情况、羊水量、体位和超声检查医师测量手法等因素影响，所以本研究采用孕囊的大小与末次月经推算孕龄相比较误差不超过3 d，也比采用孕中期的双顶径更加准确可靠。本研究首先对符合标准的孕妇进行超声检查检查结果统计，得出本地孕龄估计公式。与体质量不同，因双顶径不与血清标记物浓度呈负相关^[4]，不会影响筛查指标浓度，所以不用进行体质量矫正，可直接代入LifeCycle 4.0风险计算软件。

产前筛查通过孕妇血清标记物水平的异常来筛查出生缺陷的高危孕妇，高危孕妇再进行产前诊断确诊疾病。唐氏综合征胎儿往往孕妇血清中甲胎蛋白偏低，游离β-HCG偏高；18三体综合征胎儿往往孕妇血清中甲胎蛋白和游离β-HCG均偏低；而神经管畸形患儿则孕妇血清中甲胎蛋白明显偏高。对产前筛查风险值计算不仅受血清标记物水平的影响，也受孕龄、体质量、预产年龄等因素的影响。本研究发现同一双顶径值在本地公式中对应的孕龄要比内置公式中偏小，导致本地公式代入软件计算风险时唐氏综合征的阳性率低于内置公式，而神经管畸形的阳性率高于内置公式。运用本地公式对2014年5月至2015年5月在我院进行产前筛查并且月经不规则或者末次月经不详的孕妇重新计算风险值，发现产前筛查总的阳性率降低。分析应用本地公式以后筛查标记物MoM中位数的变化发现，本地公式得出的标记物MoM中位数比内置公式偏倚更小，更加接近于1，这不仅减少了系统误差，也反映出本地公式更适用于本地人群。在理想情况下，MoM值的中位数应趋向于1.00±0.05^[5]，但即使通过孕龄本地化矫正以后，甲胎蛋白MoM中位数仍然普遍低于1，可能是由于本实验室尚未对筛查标记物中位数进行本地化修正的缘故^[6]。

根据妊娠结局随访结果，2014年5月至2015年5月在我院进行产前筛查的孕妇最终确诊唐氏综合征4例、18三体综合征4例、神经管畸形两例，漏筛唐氏综合征和神经管畸形各1例。这12例孕妇中月经规则的孕妇有8例，孕周按末次月经推算，这8例孕妇筛查结果并不会受到新的本地化双顶径孕龄公式的影响，风险值也不会发生变化。其余4例孕妇月经不规则或者末次月经不详，应用超声检查和孕龄公式估算孕周，所以风险值会随之发生变化。本地公式和内置公式对出生缺陷胎儿具有同样的检出率，原因可能如下：① 虽然唐氏综合征阳性率降低，神经管畸形阳性率升高，但因变化不大，所以未引起风险高低的变化；② 样本量太少，仅4例孕妇的风险值在运用本地公式后发生变化，故偶然因素大；③ 真阳性的唐氏综合征中本就无双顶径估算风险的孕妇，而假阴性神经管畸形标本中也无双顶径估算风险的孕妇，所以难以引起高风险和低风险的变化。但在检出率不变的情况下，月经不规则或者末次月经不详的孕妇筛查阳性率却下降了1.11%，这在一定程度上减少了需要进一步进行产前诊断的孕妇数量^[7]，节约了有限的诊断资源，可提高产前筛查的效率和临床价值。

本研究建立拟合模型的人群 (2012年1月至2015年4月) 和验证模型的人群 (2014年5月至2015年5月) 有一部分重叠，对于模型效果的评估可能会存在少许偏差。但是由于影响风险计算的变量有很多，如孕周、体质量、孕妇预产年龄、检测指标浓度等，所以研究中得到两组几乎一致的群体比较困难；其次采用同一组数据进行分析能够更好地控制其他变量，也可以更好地评估本地公式对孕周和风险值产生的影响，所以本研究忽略了该部分重叠人群的影响。值得注意的是，超声检查操作者的水平、经验和胎儿各种体位超声切面的选择等因素，都会导致不同的操作者或不同时间检测出不同的双顶径结果^[8]，而且因为纳入本地化研究对象的标准并不统一，以及人们生活水平的不断提高，所有这些不确定因素都会影响各实验室双顶径本地公式的准确性和适用性，所以孕龄公式本地化的研究任重道远。目前国内对于应用本地化孕龄表后对产前筛查结果影响的相关报道较少，且本研究样本量不大，确诊阳性的月经不规则孕妇数量较少，本地化孕龄公式应用后难以产生检出率的变化，故研究结果具有一定的局限性，期待更多同仁进行更加深入的研究。