癫痫是一种由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征,其发作涉及电生理、离子通道、生物化学、免疫及遗传等多个方面[1-3]。传统观点认为,癫痫是脑内“兴奋—抑制”失衡所致,过去研究中发现多种神经元及递质与癫痫发作存在密切关系,其中抑制性γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid,GABA) 能神经元及兴奋性谷氨酸能神经元研究较多[4-7],其他包括组胺等神经调质的研究[8]。基于此,目前临床上的抗癫痫药物主要是通过增强GABA能神经元的神经活性或者降低兴奋性谷氨酸能神经元的神经功能以达到抗癫痫作用,但是仍有约30%的患者存在耐药现象,提示癫痫发病和发展过程还存在多种其他机制。为了发现更加有效的药物作用靶标、更好地指导临床用药,以及寻找更为安全有效的干预手段,进一步解析和明确与癫痫发生和发作相关的新的神经机制成为当前该领域的研究热点。
胆碱能神经元作为中枢神经系统重要的一部分,其在调控神经兴奋性、影响突触传递、诱导突触可塑性以及协调神经元群的放电中发挥重要作用,并可通过改变脑内神经网络的状态对来自内部和外界的刺激做出应答。目前,胆碱能神经元在癫痫的发生和发作过程中的作用及其与其他神经系统的交互作用研究较少,且存在许多不一致的报道。如匹鲁卡品 (毛果芸香碱,胆碱能M受体激动剂) 致痫模型是临床常用的癫痫动物模型[9],有实验表明,在脑桥网状结构微量注射卡巴胆碱 (人工合成的拟胆碱药,并有轻度抗胆碱酯酶作用) 能在脑桥处诱发脑电发作和阵挛性惊厥[10],提示乙酰胆碱具有致痫作用。但也有报道指出,通过脑内注射192 lgG-saporin将隔核和斜角带核投射到癫痫灶海马的胆碱能神经损毁后会促进癫痫发生[11],且在一些癫痫模型中,乙酰胆碱水平在癫痫组织中有所下降,即胆碱能神经元的存在可能对癫痫发生具有保护作用[12]。这些都初步提示中枢胆碱能神经元与癫痫密切相关。但是由于文献报道中枢胆碱能神经元在不同脑区、结合不同受体亚型以及靶向不同类型神经元时发挥的作用不尽相同,且在不同癫痫类型中的作用也可能不同[13-14],因此其在癫痫中的作用仍有待进一步研究。本文主要从细胞分子水平及神经网络水平就脑内胆碱能神经系统与癫痫发生和进展的关系进行简要概括。
1 乙酰胆碱及其受体与癫痫的关系乙酰胆碱作为神经递质在神经肌肉接头和自主神经节处发挥一个快速、点对点的作用,然而,在脑内乙酰胆碱的主要作用为改变神经兴奋性,调节突触前神经递质的释放以及协调神经元群的放电[15]。因此,尽管乙酰胆碱在外周是一个兴奋性神经递质,在脑内却更多地扮演一种神经调质的角色。神经调质的定义比较灵活,现在逐渐发展为用来描述那些不直接发挥兴奋 (通过离子型谷氨酸受体介导) 和抑制 (通过离子型GABA受体介导) 作用的神经递质,用于对某个神经元或神经元群的状态进行改变使其对外界环境的刺激做出更好的应答[16]。因此这也决定了其在癫痫发作过程中并不是起到绝对兴奋或抑制的作用。
乙酰胆碱主要通过胆碱能受体以不同机制传递信号发挥其生物学作用,产生生理效应。乙酰胆碱受体主要分为两大类:代谢型毒蕈碱样受体 (metabotropic muscarinic receptor,mAChR) 和离子型烟碱样受体 (ionotropic nicotinic receptor,nAChR),如图 1所示。
1.1 mAChR与癫痫M受体在调节许多中枢神经系统及外周神经系统活性上发挥着重要作用,其家族由五个不同的分子亚单位组成,即M1~M5。这五个亚单位均是G蛋白受体,可以结合Gq蛋白 (M1、M3、M5亚型) 来激活磷酸酯酶C或者结合Gi/o蛋白 (M2、M4亚型) 来抑制腺苷酸环化酶,进而将乙酰胆碱的活性与多种生物化学信号级联反应联系起来[17]。Wess等[18]通过基因靶标技术培育出M1~M5 mAChR敲除小鼠,发现每个mAChR敲除小鼠显示了特殊的功能缺陷,提示不同的mAChR亚型调节着不同的生理功能和疾病发生。但是由于缺乏特异性受体亚型配体,且不同受体亚型的作用经常交织在一起,我们很难有针对性地去分析一个特定脑区以及特定神经群体上各种受体亚型的功能特点。
过去许多实验采用反复给予杏仁核阈下剂量的胆碱能激动剂卡巴胆碱来诱发颞叶癫痫,此诱导过程可以被阿托品和哌仑西平抑制,说明M受体参与这个诱导过程且给予M受体拮抗剂能够影响诱导进程,但是动物完全诱导后再给予拮抗剂对持续发作无影响。Potier等[19]的研究也发现,在与癫痫发生密切相关的脑区如皮质和海马内,癫痫发作过程中可见胆碱能M受体功能的持续激活。另外,下丘 (inferior colliculus) 是听源性癫痫 (audiogenic seizure) 的神经网络出发点,向下丘区单侧微量注射卡巴胆碱也可引起肌阵挛癫痫发作[20]。上述结果表明,M受体与多种类型的癫痫密切相关,且在多个不同脑区发现有致痫作用。进一步分析不同亚型的作用,Bymaster等[21]通过对野生型小鼠和乙酰胆碱M1~M5受体剔除小鼠进行实验来观察乙酰胆碱激动剂诱导的癫痫发作情况,发现大剂量毛果芸香碱 (pilocarpine,300 mg/kg) 能引起野生型和M2~M5受体敲除小鼠癫痫发作甚至死亡,但对M1敲除小鼠不能诱导癫痫。Hamilton等[12]发现,M1受体敲除的老鼠能抑制毒蕈碱诱发的癫痫。上述结果表明,M1受体可能是调节癫痫发作的重要亚型。
另一方面,Bagri等[20]也发现下丘区微量注射M2受体拮抗剂加拉明能诱发听源性癫痫,而注射其他M受体拮抗剂如阿托品和莨菪碱则不会诱发听源性癫痫,即M2受体可能与M1受体在癫痫中发挥着相反的作用。该结果提示,M受体的不同亚型在癫痫中发挥着不同作用,这种不同可能体现在不同脑区或不同癫痫类型中。
1.2 nAChR与癫痫N受体属于配体门控阳离子通道超家族成员,主要作为非选择性的兴奋性离子通道发挥作用,从而调节钠离子、钙离子、钾离子流动,在哺乳动物神经系统中由α和β两种亚单位组成 (α2~α7, β2~β4)。一般来说nAChR不会集中成簇地分布在突触后膜上正对乙酰胆碱释放的位点,而是散布在神经元表面,包括突触前末梢、细胞体甚至轴突上[22-23]。刺激N受体可以促进谷氨酸、GABA、多巴胺、乙酰胆碱、去甲肾上腺素和五羟色胺的释放,其作用具有亚型和脑区特异性[24-25]。早期有研究发现,在人体受试者中同时给予多种尼古丁透皮贴剂,即N受体激动剂,可造成痫性发作和意识水平改变等不良反应[26]。
迄今报道,N受体只与常染色体显性遗传夜间额叶癫痫 (autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy,ADNFLE) 密切相关。ADNFLE是一种睡眠时发作的自发局灶性癫痫综合征[27-28],科学家发现,该类患者在四个编码N受体α4β2亚型的基因上有五种不同的突变,提示这些受体的改变可能是引起该类型癫痫的根源。近年来,对与ADNFLE相关的四种突变受体的进一步研究发现,突变受体对乙酰胆碱的敏感性比正常受体增加。由于丘脑和皮质受到来自脑干和基底前脑投射胆碱能神经元的支配,故当N受体发生突变后,可引起丘脑和皮质回路过度去极化进而导致神经兴奋性和抑制性失衡,上述过程可能是癫痫发作的原因。另外有研究认为,α3 β4等nAChR亚单位可能与某些类型的癫痫相关[29],但其结构功能改变对癫痫发作的影响目前仍知之甚少。
2 中枢胆碱能神经元与癫痫相关神经环路的关系一般认为,癫痫与大脑神经元内异常突触联系形成及特定神经环路的兴奋抑制失衡有关[30-31]。因此,发现和解析脑内癫痫相关神经环路,并进一步干预和调控是癫痫研究的热点。虽然深部脑刺激已经应用于癫痫的临床治疗,但由于电刺激具有较强的模式依赖效应[32-33],且无法特异性地调控环路或神经元,所以在解析癫痫的发病机制中存在局限性。近年来,光遗传学和化学遗传学的出现为选择性瞬时调控特定神经元和特定环路提供了可能[34-35],且在癫痫环路研究中已经取得了一定成果。比如有研究表明,在颞叶癫痫灶点海马处选择性激活抑制性神经元或抑制兴奋性神经元可抑制癫痫,进一步地远离灶点时,选择性光照抑制丘脑皮层神经元可以通过丘脑皮层环路抑制由皮质损伤引起的皮层癫痫[36]。
那么胆碱能神经元是如何参与调控癫痫异常环路的呢?目前,脑内胆碱能神经元有两大类型,一种是投射型神经元支配纤维末梢区域,另一种是局部中间神经元散布于靶细胞之间,如图 2所示。其中,投射型神经元在脑内许多核团都有分布,比如脑桥脚和外侧被盖核,内侧缰核以及基底前脑复合体,包括内侧隔核,其广泛投射并支配整个中枢神经系统的神经元活动。大量研究发现,基底前脑的胆碱能广泛参与认知、学习记忆和突触可塑性等生理过程[37-38],且在颞叶结构区域胆碱能可以调控神经元活动,比如在海马CA1区光照激活来自基底前脑的胆碱能释放乙酰胆碱,可以激活选择性支配其他抑制性神经元的抑制性神经元VIP/IS,从而促进去抑制作用[39]。另外,光照激活隔核到海马的胆碱能投射能够抑制海马的尖波放电并促进θ节律[40]。上述结果提示,脑内胆碱能环路及其与其他神经元的交互作用可能也参与癫痫的发作,其中基底前脑到海马的胆碱能投射可能与癫痫密切相关[41]。另一方面,位于纹状体的局部胆碱能中间神经元,在生理状态下主要与肌张力的维持和随意运动的稳定密切相关,但是否与癫痫有关尚不明确。
海马复合体是目前常见的颞叶癫痫灶点之一,其接收大量来自基底前脑的胆碱能投射,这些投射主要来自中隔和斜角带核并通过穹窿—海马伞结构进行传输,根据胆碱能突触联系的解剖学可知,在CA1的起始层以及齿状回有大量胆碱能投射纤维,并且大多作用于抑制性神经元[42],刺激该通路可以增加海马的乙酰胆碱水平,并对其下游神经元进行调控[43]。但该通路与癫痫关系的研究并不多。最早有研究发现,用一种皂苷将基底前脑的胆碱能纤维损毁后导致海马的胆碱能神经输入完全破坏,该操作能促进电诱导进程,提示隔核到海马的胆碱能神经可能会产生抑制癫痫的作用。同时,最近有研究认为,激活基底前脑到海马的胆碱能神经能激活促进海马的θ节律,而θ节律可以产生抗癫痫作用[44-46],但是具体机制仍需要进一步研究。另外,基底前脑的胆碱能神经元也能大量投射到皮层,其是否参与癫痫的调控目前尚不明确。在正常生理情况下,光遗传学激活投射到皮层的胆碱能神经对皮层的神经元产生一种去抑制作用[36],从而可能会激活皮层的兴奋性谷氨酸能神经元产生一种促进癫痫的作用,但目前对此研究还并未见报道。
除了基底前脑以外,脑桥脚和被盖核也是投射型胆碱能神经元的聚集区域,虽未报道能直接调控癫痫,但认为与意识觉醒密切相关。由于局灶性颞叶癫痫患者在癫痫发作时常常伴随意识的丧失,因此有研究认为癫痫发作可能影响了意识觉醒相关环路,所以激活特定区域的胆碱能神经可能不仅抑制癫痫发作,还能促进发作时意识的恢复[47]。有文献报道提示,在小鼠颞叶癫痫模型中发现脑桥脚和被盖核以及基底前脑的胆碱能神经元活动被抑制,且在皮层和丘脑的胆碱能神经递质释放减少,上述皮质下觉醒下降是颞叶癫痫意识丧失的重要机制[48]。Furman等[49]用光遗传学进一步验证上述结论并发现光照激活脑桥脚的胆碱能神经元能够增加皮层的γ节律并减少θ节律。该研究认为电刺激或光照激活皮质下觉醒网络可能是预防癫痫过程中皮质功能紊乱的新的治疗方式。
3 结语越来越多的分子生物学、电生理和行为学数据表明,中枢胆碱能系统在许多癫痫模型中扮演重要角色。虽然胆碱能神经在癫痫中的确切作用目前尚未阐明,但是至少有证据表明胆碱能神经受体的表达改变及相关胆碱功能紊乱是癫痫致病机制中的重要因素,而激活胆碱能相关神经环路对抑制癫痫的发生具有一定的作用。随着光遗传学和化学遗传学的发展,以及Cre转基因鼠的构建,胆碱能神经元在癫痫发作中的作用将会不断被解析,并进一步解析其在癫痫发作的不同阶段的功能,为临床干预提供理论基础。
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