急性心肌梗死发生后迅速开通梗死相关血管, 恢复心肌灌注, 能够显著降低心肌梗死患者的病死率, 并有利于心功能的改善[1]。然而, 急诊经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention, PCI)治疗后无复流现象减小了迅速开通梗死相关血管带来的获益。既往研究显示, 尿酸是心血管疾病的独立危险因素[2], 高尿酸血症与冠心病患者PCI无复流相关[3]。对高尿酸血症进行干预, 有望改善急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI)患者PCI后无复流。他汀类药物具有独立于降脂作用以外的心血管保护作用, 阿托伐他汀可降低血清尿酸水平[4]。本研究分析了114例STEMI患者应用不同剂量阿托伐他汀前后血清尿酸水平的差别及与PCI治疗后无复流的关系, 旨在探讨不同剂量阿托伐他汀可能通过影响尿酸水平改善STEMI患者PCI无复流。
1 对象与方法 1.1 研究对象连续选择安徽省铜陵市人民医院2013年6月至2015年12月入院的114例患者, 所有患者确诊为STEMI, 并在发病后12 h内进行PCI治疗。STEMI的诊断标准:①胸痛持续时间至少30 min, 休息或含服硝酸甘油不能缓解; ②心电图ST段在两个或两个以上肢体导联抬高至少0.1 mV或在相邻2个或2个以上胸导联抬高至少0.2 mV, 或新出现完全性左束支传导阻滞; ③发病时间至少12 h, 如伴发心源性休克则发病时间在18 h以内; ④发病在12~24 h, 仍有缺血证据, 或有心功能障碍或有血流动力学不稳定或严重心律失常; ⑤签署知情同意书。排除标准:24 h内接受溶栓治疗; 影响炎症因子检测的各种炎症; 免疫系统、结缔组织疾病; 肝肾功能衰竭; 肿瘤。
常规剂量阿托伐他汀组及大剂量阿托伐他汀组在性别构成、平均年龄及心血管危险因素如高血压、糖尿病史、卒中史、吸烟史、既往用药史等方面的差异无统计学意义(均P > 0.05)。两组入院血糖、血肌酐、血小板计数、中性粒细胞计数、血红蛋白量、再灌注时间、罪犯血管、病变血管支数、PCI前血栓评分、靶病变血管直径、长度、支架植入数、最大扩张压力、后扩张等指标比较差异亦无统计学意义(均P > 0.05), 见表 1。
| [(x±s)或n] | |||
| 临床资料 | 常规剂量组(n=55) | 大剂量组(n=59) | P值 |
| 年龄(岁) | 55±11 | 57±13 | > 0.05 |
| 性别(男/女) | 44/11 | 48/11 | > 0.05 |
| 高血压病史 | 32 | 38 | > 0.05 |
| 糖尿病史 | 24 | 21 | > 0.05 |
| 卒中史 | 10 | 15 | > 0.05 |
| 吸烟史 | 24 | 27 | > 0.05 |
| 既往用药 | |||
| 阿司匹林 | 10 | 11 | > 0.05 |
| ACEI/ARB | 20 | 24 | > 0.05 |
| β受体阻滞剂 | 3 | 6 | > 0.05 |
| 利尿剂 | 2 | 3 | > 0.05 |
| 他汀类药物 | 2 | 4 | > 0.05 |
| 入院血糖(mmol/L) | 9.4±3.5 | 10.4±4.0 | > 0.05 |
| 血肌酐(μmol/L) | 77±12 | 81±14 | > 0.05 |
| 血小板计数(×109/L) | 135±15 | 141±18 | > 0.05 |
| 中性粒细胞计数(×1012/L) | 9.7±2.3 | 10.7±2.5 | > 0.05 |
| 血红蛋白量(g/L) | 102±36 | 112±44 | > 0.05 |
| 再灌注时间(h) | 6.2±2.3 | 7.1±2.8 | > 0.05 |
| 罪犯血管(LAD) | 48 | 51 | > 0.05 |
| 多支病变(≥2支) | 30 | 32 | > 0.05 |
| 血栓评分 | 3.0±1.0 | 2.9±1.0 | > 0.05 |
| 靶病变血管直径(mm) | 2.9±0.8 | 2.7±0.7 | > 0.05 |
| 长度(mm) | 29.9±5.8 | 30.0±4.8 | > 0.05 |
| 支架植入数 | 2.9±0.8 | 3.0±0.5 | > 0.05 |
| 最大扩张压力(atm) | 15.0±2.0 | 16.4±3.1 | > 0.05 |
| 后扩张 | 20 | 21 | > 0.05 |
| ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂; ARB:血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂. | |||
入选患者随机分为两组:常规剂量阿托伐他汀组(55例)及大剂量阿托伐他汀组(59例)。所有患者进入急诊室后查心电图, 立即抽取静脉血。所有患者在急诊PCI治疗前均口服肠溶阿司匹林300 mg和氯吡格雷600 mg, 随机给予阿托伐他汀20 mg (常规剂量组)及80 mg (大剂量组), 并静脉给予肝素100 U/kg。所有患者均采用常规方法完成PCI治疗, 冠状动脉造影的结果应用冠状动脉造影定量分析系统(GE Medical Systems, 美国)分析。术者根据患者病变情况常规选择药物涂层支架, 必要时进行后扩张、血栓抽吸或静脉给予替罗非班。所有患者在急诊PCI治疗后8 h再次抽取静脉血。所有患者用药前后检测血清尿酸、血肌酐、血糖、血小板计数、中性粒细胞计数及血红蛋白水平。根据初始血清尿酸水平将两者再各分为高尿酸血症组和正常尿酸组。高尿酸血症参照第7版《内科学》诊断标准:男性和绝经后女性水平超过420 μmol/L, 绝经前女性水平超过350 μmol/L。根据心肌梗死溶栓治疗(TIMI)分级标准对急诊PCI治疗后梗死相关血管血流分级。无复流定义为置入支架后最后一帧冠状动脉影像TIMI血流为0、1或2级[5]。将患者分为无复流组和血流正常组(TIMI血流为3级)。
1.3 统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示, 计数资料以率表示。分类变量采用χ2检验, 计量资料采用t检验。应用多元Logistic回归分析尿酸下降幅度、阿托伐他汀剂量与PCI治疗后冠状动脉血流之间的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组用药前后血清尿酸水平比较用药前, 常规剂量组和大剂量组基线尿酸水平比较差异无统计学意义(P > 0.05)。其中, 常规剂量组正常尿酸者44例, 高尿酸血症者11例; 大剂量组正常尿酸者49例, 高尿酸血症者10例; 两组间差异无统计学意义(P > 0.05)。用药后, 常规剂量组和大剂量组患者的尿酸水平均下降(均P > 0.05), 且高尿酸血症患者比正常尿酸患者血清尿酸下降幅度更大(均P < 0.05)。与常规剂量组比较, 大剂量组高尿酸血症患者的尿酸下降幅度更大(P < 0.05);而正常尿酸患者的尿酸下降幅度两组间比较差异无统计学意义(P < 0.05), 见表 2。
| (x±s, μmol/L) | ||||
| 组别 | n | 治疗前 | 治疗后 | 变化率(%) |
| 常规剂量组 | 55 | |||
| 正常尿酸组 | 44 | 274±54 | 263±52 | -4.0 |
| 高尿酸血症组 | 11 | 462±46 | 400±50 | -13.5 |
| 大剂量组 | 59 | |||
| 正常尿酸组 | 49 | 263±45 | 474±44 | -4.5 |
| 高尿酸血症组 | 10 | 251±49 | 382±59 | -19.4 |
两组共发生无复流19例, 发生率为16.7%。其中, 常规剂量组发生无复流12例, 正常尿酸者3例, 高尿酸血症者9例, 两者差异有统计学意义(P < 0.01);大剂量组发生无复流7例, 正常尿酸者2例, 高尿酸血症者5例, 两者差异有统计学意义(P < 0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示, 高尿酸血症等因素是直接PCI治疗后无复流现象的独立危险因素, 见表 3。
| 因变量 | OR值 | 95%CI | P值 |
| 年龄 | 1.01 | 0.99~1.02 | > 0.05 |
| 男性 | 1.21 | 1.15~1.63 | > 0.05 |
| 高血压病史 | 1.32 | 1.20~1.89 | > 0.05 |
| 糖尿病史 | 1.03 | 1.01~1.23 | < 0.01 |
| 卒中史 | 1.07 | 0.74~1.61 | > 0.05 |
| 吸烟史 | 1.02 | 0.98~1.24 | < 0.01 |
| 既往用药 | |||
| 阿司匹林 | 1.36 | 1.20~1.65 | > 0.05 |
| ACEI/ARB | 1.21 | 1.13~1.64 | > 0.05 |
| β受体阻滞剂 | 1.32 | 1.20~1.75 | > 0.05 |
| 利尿剂 | 1.32 | 1.13~1.56 | > 0.05 |
| 他汀类药物 | 1.01 | 1.00~1.52 | > 0.05 |
| 入院血糖(mmol/L) | 1.02 | 1.01~1.06 | > 0.05 |
| 血尿酸(μmol/L) | 1.01 | 1.01~1.11 | < 0.01 |
| 血肌酐(μmol/L) | 1.04 | 1.00~1.26 | < 0.01 |
| 血小板计数(×109/L) | 1.23 | 1.02~1.36 | > 0.05 |
| 中性粒细胞计数(×1012/L) | 1.02 | 1.00~1.35 | < 0.05 |
| 血红蛋白量(g/L) | 1.01 | 1.01~1.32 | < 0.05 |
| 再灌注时间(h) | 1.03 | 1.01~1.31 | < 0.01 |
| 罪犯血管(LAD) | 1.23 | 1.20~1.65 | > 0.05 |
| 多支病变(≥2支) | 1.01 | 1.01~1.32 | < 0.01 |
| 血栓评分 | 1.32 | 1.20~1.96 | > 0.05 |
| 靶病变血管直径(mm) | 1.01 | 1.01~1.56 | > 0.05 |
| 长度(mm) | 1.02 | 1.00~1.65 | > 0.05 |
| 支架植入数 | 1.03 | 1.01~1.65 | > 0.05 |
| 最大扩张压力(atm) | 1.45 | 1.35~1.69 | > 0.05 |
| 后扩张 | 1.04 | 1.01~1.35 | > 0.05 |
| ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂; ARB:血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂. | |||
常规剂量组无复流发生率为21.8%(12/55), 大剂量组为11.9%(7/59), 差异有统计学意义(P < 0.01)。
3 讨论直接PCI治疗能够迅速恢复急性心肌梗死患者的冠状动脉血流, 显著改善患者的心肌供血并改善预后。然而, 5%~20%的患者在急诊PCI治疗后会出现无复流现象[6]。无复流是影响急性心肌梗死患者近期预后、远期心血管事件发生及患者死亡的独立危险因素, 影响了急性心肌梗死患者从直接PCI治疗中获益[7]。急性心肌梗死PCI治疗后发生无复流的患者6个月病死率为27.7%[8], 5年病死率为18.2%[9]。因此寻找无复流发生的临床危险因素以及能够进行预测的生物学标志物具有重要意义。研究显示, 无复流现象是多重因素共同作用的结果, 包括缺血性内皮功能损伤、氧化应激、炎症反应等, 但无复流现象的病理生理机制至今仍未完全明确[10]。
尿酸是嘌呤代谢的终产物, 正常情况下每天新生成的和排泄的尿酸处于平衡状态。但是, 如果体内产生过多尿酸来不及排泄或者尿酸排泄机制退化, 则会导致体内尿酸潴留过多, 产生高尿酸血症。高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素, 但血尿酸水平与PCI治疗后无复流之间的关系尚在探索中。Lazzeri等[11]的研究显示, 血尿酸水平是STEMI患者院内死亡的预测因素, 但不同尿酸水平患者PCI后冠状动脉血流差异无统计学意义。Akpek等[12]的研究显示, STEMI患者入院时血尿酸水平与PCI治疗后无复流相关。王锦纹等[13]研究显示, 入院时血尿酸水平与STEMI患者直接PCI治疗后心肌灌注具有相关性, 是无复流现象的独立预测因子。本研究经过多因素校正后发现, 高尿酸血症是直接PCI治疗后患者无复流现象的独立危险因素, 与既往研究结果一致。
他汀类药物具有独立于降脂作用以外的心血管保护作用[14]。近年来研究发现, 他汀类药物能显著降低冠心病合并血脂异常患者血清尿酸水平, 且高尿酸血症患者使用他汀类药物后尿酸降低的幅度大于正常尿酸患者[15]。GREACE研究的亚组分析显示, 阿托伐他汀可显著降低冠心病合并血脂异常患者的血清尿酸水平[16]; Milionis等[17]亦发现阿托伐他汀在大幅降低血脂的同时也降低了血清尿酸水平。本研究结果显示, 阿托伐他汀可明显降低高尿酸血症患者的尿酸水平, 且降低幅度与剂量呈相关性。
然而, 并非所有的他汀类药物均有降低血清尿酸水平的作用:Saku等[4]研究显示, 阿托伐他汀可降低血清尿酸水平, 但匹伐他汀无此作用, 提示降尿酸作用并非他汀类药物的共性, 而是与不同药物本身的特点有关。
有研究显示, 大剂量阿托伐他汀可改善冠状动脉无复流, 但具体机制尚不明确[18]。本研究结果显示, 大剂量阿托伐他汀可能通过降低血尿酸水平改善直接PCI治疗后无复流, 但具体机制尚不明确, 可能与改善血管内皮功能而增加肾脏血流量有关, 也可能是他汀类药物促进尿酸排泄的结果[14]。本研究结果显示, 通过大剂量阿托伐他汀对高尿酸的干预有望改善STEMI患者直接PCI治疗后冠状动脉无复流, 改善急性心肌梗死患者PCI后心肌灌注, 从而有助于急性心肌梗死患者进一步获益。
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