美国癌症协会(American Cancer Society)发布的癌症数据表明, 癌症病例和癌症致死率正逐年升高, 而化学治疗是治疗癌症的主要方式之一, 但往往会因肿瘤细胞耐药而降低化学治疗的疗效[1-2]。天然抗肿瘤药物因毒性低、成本低廉, 具有丰富的可利用性以及可作用于肿瘤细胞内多种信号转导通路而备受关注。
青蒿素是我国研究人员在1972年从菊科植物黄花蒿中提取出的具有抗疟作用的生物活性物质。研究发现青蒿素衍生物具有更好的生物活性[3]。双氢青蒿素(dihydroartemisinin, DHA)由青蒿素经四氢硼钠还原所得, 也是青蒿素类药物在生物体内的活性代谢产物。DHA由于吸收好、分布广、排泄和代谢迅速、安全低毒等优良性能, 成为纳米抗疟药物的主要成分。DHA能够抑制包括骨髓瘤、软组织瘤、黑色素瘤等多种肿瘤细胞的增殖。
DHA对肿瘤细胞具有直接细胞毒作用, 并能诱导肿瘤细胞发生凋亡, 包括参与内质网应激(endoplasmic reticulum stress)、线粒体凋亡以及死亡受体(death receptor)途径, 且每一条通路都不是单独的, 而是共同对肿瘤细胞凋亡发挥作用[4]。DHA能使机体产生大量活性氧自由基(reactive oxygen species), 后者可介导细胞内多种信号转导通路, 其浓度的高低间接调节机体细胞的凋亡和坏死。此外, DHA在肿瘤细胞的多药耐药、侵袭转移以及靶向治疗等方面都有良好的作用效果。本文将对DHA抗肿瘤分子生物学机制的研究现状作一综述, 为DHA作为抗肿瘤有效成分的后续研究提供参考。
1 DHA加速铁离子介导的细胞氧化损伤DHA对肿瘤细胞具有显著的细胞毒作用。与正常细胞的细胞质相比, 肿瘤细胞中具有更多的游离铁离子[5], 这也是DHA能够选择性杀伤肿瘤细胞的关键因素。由于DHA内部含有过氧桥结构, 在遇到亚铁离子时桥结构断裂产生大量以碳为中心的自由基, 而且活性氧自由基水平也会大幅度提高, 两种自由基含量的持续增加会对DNA造成不可修复的损伤, 使得DNA双链破碎化, 导致肿瘤细胞死亡[6]。DHA能够在30 min内大幅提升人肺腺癌ASTC-a-1细胞中活性氧自由基的水平并使肿瘤细胞死亡, 由此证明了DHA引发活性氧自由基水平升高是发挥DHA细胞毒作用的基本因素[7]。Ba等[8]发现DHA能与肿瘤细胞膜表面的转铁蛋白受体1(TfR-1)结合使TfR-1发生内吞作用, 由此阻止肿瘤细胞从胞外摄取维持生命的必须元素铁离子。
2 DHA诱导肿瘤细胞凋亡细胞凋亡是一种程序性的死亡, 在保持机体稳态方面有重大意义。凋亡细胞中的有机质能被吞噬细胞二次利用, 而且还不会引起自身免疫反应, 因此诱导肿瘤细胞发生凋亡也是治疗肿瘤的首选[9]。研究发现, DHA促进肿瘤细胞凋亡与诱导铁依赖性内质网应激有关, DHA作用于肿瘤细胞后能显著上调葡萄糖转运蛋白78(GRP78)和内质网应激相关蛋白GADD153表达水平, 两者均为内质网应激的组成部分, 前者可触发信号转导网络诱导细胞周期阻滞和凋亡, 后者作为前期凋亡分子可下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达[10]。但是关于铁依赖性内质网应激是否为DHA选择性诱导肿瘤细胞凋亡而对正常细胞影响较小, 还需更多后续研究。目前, 已有一些研究阐述了DHA诱导细胞凋亡的机制。
2.1 引发肿瘤细胞内质网应激所有真核细胞在受到外界或内部过度刺激时可发生内质网应激, 并可通过一系列信号通路即未折叠蛋白质反应应答内质网应激, 但持久或严重的内质网应激可使细胞发生凋亡。研究发现, DHA能够通过抑制肌浆网钙ATP酶(sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase, SERCA)的活性使肿瘤细胞内钙离子浓度增大, 从而引发内质网应激, 导致CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein, CHOP)等相关生长抑制基因的表达上调, 活化线粒体凋亡途径[11]。Gao等[12]研究发现, DHA使人肝癌HepG2细胞内活性氧自由基和钙离子水平大幅升高, 引发肿瘤细胞内质网应激, CHOP表达上调, 使附着于线粒体膜的CHOP下游底物超大型B淋巴细胞瘤(Bcl-XL)和B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)基因的表达水平发生变化, 促进肿瘤细胞凋亡。但是Chen等[13]发现在DHA的作用下, 作为抑制细胞凋亡Bcl-2家族的前期凋亡蛋白Bim, 并不是从线粒体而是通过内质网释放并使得其表达水平明显增高。此外, 内质网应激可激活细胞自噬, 而细胞自噬与肿瘤细胞的生长死亡有密切的联系[14]。内质网应激导致作用于细胞周期、细胞吞噬、抑制细胞凋亡的应激调节蛋白P8上调, 进而诱导了转录调节因子4和CHOP的表达, 而这一过程又会削弱DHA对肿瘤细胞的促凋亡作用[15]。Jia等[16]发现DHA在胰腺癌细胞中通过上调自噬启动因子Bclin 1的表达, 使得C-Jun氨基端激酶(JNK)信号通路激活, 诱导肿瘤细胞发生自噬。
2.2 诱导线粒体凋亡途径线粒体作为细胞呼吸链和磷酸化的中心, 在机体生命活动中扮演“能量工厂”的角色。线粒体内包含一系列与细胞凋亡相关物质, 如细胞色素c (cytochrome c)、凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor)、活性氧自由基、钙离子等。当线粒体接受凋亡信号刺激后, 伴随Bcl-2基因家族的介入, 凋亡相关物质释放到基质, 膜内外质子梯度改变使ATP合成受阻, 并伴随胱天蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, caspase)级联反应的激活, 使细胞发生凋亡, 大量实验证明, DHA能作用于肿瘤细胞线粒体凋亡途径。
2.2.1 抑制凋亡基因Bcl-2家族Bcl-2蛋白家族可分为两类:一类如Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1等具有抑制细胞凋亡的作用, 另一类如Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)、Bcl-XS、Bcl-2同源拮抗剂(Bcl-2 homologous antagonist/killer, Bak)、Bim、Bik/Nbk则能促进凋亡。其中Bcl-XL可阻断前期凋亡蛋白Bax和Bak的激活, 以此降低线粒体膜的渗透性使细胞色素c无法从线粒体释放到基质中。Bax则利用从基质到线粒体外膜的易位作用, 在早期的线粒体凋亡途径中具有改变构象和应答各类凋亡信号的能力, 如线粒体膜电位(mitochondrial memberane potential)的变化、前期凋亡因子释放、caspase级联反应激活以及后期凋亡诱导事件的发生。此外, Noxa和Bax都由p53抑癌基因编码, 其在肿瘤细胞的凋亡过程中发挥着重要作用。研究发现DHA作用于肿瘤细胞之后能显著增加Bax的含量, 并下调Bcl-2的表达[17]。Lu等[18]发现DHA能够显著降低线粒体膜电位, 在激活caspase-3、caspase-8、caspase-9, 提高Bax/Bcl-2比率的同时, 还转录了凋亡诱导因子, 并将细胞色素c从线粒体释放到细胞质基质中, 使线粒体内外质子梯度变小, ATP合成受阻, 促进肿瘤细胞凋亡。此外, Cabello等[19]发现DHA能选择性地使黑色素瘤细胞中的Bcl-2家族促凋亡基因Noxa的表达水平上调。
2.2.2 激活caspase级联反应caspase是存在于真核细胞细胞质中具有类似结构的蛋白酶, 参与调节细胞的生长、分化和凋亡等生理过程。作用原理是起始caspase (initiators caspase)被外来蛋白信号切割激活, 激活的起始caspase又能切割激活执行caspase (executioners caspase), 最终作用于靶蛋白使之水解。caspase家族中起凋亡执行作用的分别是caspase-3、caspase-6、caspase-7, 通过抑制caspase-8和caspase-9的活性使caspase-3的激活受到阻滞, 证明caspase-3作为下游底物其水平能被caspase-8、caspase-9调控。此外, 通过抑制caspase-8、caspase-9的活性能够削弱DHA抑制骨髓瘤细胞生长的活性[20]。Li等[21]发现DHA能够抑制NF-κB的活性, 分别使NF-κB靶基因Bcl-2下调、Bax的表达上调, 并显著增强caspase-3和caspase-9的活性, 促进食管癌细胞的凋亡。此外, DHA能促进白鲜碱通过caspase依赖性途径诱导人肺腺癌A549细胞凋亡[22]。
2.3 诱导死亡受体途径死亡受体途径属细胞外凋亡途径, 受体主要包括Fas、TNF受体1、DR3、DR4、DR5, 并能被肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)结合激活, 进一步与前期caspase-8形成死亡诱导信号复合物, 活化的caspase-8释放到基质中激活caspase级联反应, 引发下游底物活化, 发生细胞凋亡, 此外, TRAIL对肿瘤细胞具有选择毒作用, 使死亡受体途径进一步加强。实验证明DHA能显著增强DR5启动子的转录活性, 并与TRAIL协同作用于肿瘤细胞的凋亡[23]。另外, 活性氧自由基可介导DR5上调, 增强DHA与TRAIL的协同效应[24], 增强肿瘤细胞凋亡效果。
2.4 抑制NF-κB活性NF-κB作为普遍存在的转录因子, 可调节包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8、致癌基因C-myc以及多种凋亡相关基因的表达, 因而在肿瘤细胞凋亡、生长增殖中具有重要作用。正常情况下, NF-κB在细胞质中与其抑制蛋白IκB (inhibitor of NF-κB)相结合处于非活性状态, 当受到外界刺激后可被激活, 随即进入细胞核发挥转录调节作用。研究发现, DHA可显著抑制NF-κB活性并抑制IκB蛋白的降解, 以此促进肿瘤细胞凋亡[21, 25]。
3 DHA抑制肿瘤细胞的生长和增殖肿瘤细胞的生长和增殖主要受到原癌基因和抑癌基因的共同作用, 但由于一些蛋白和蛋白激酶能反作用于转录和翻译过程, 使肿瘤细胞的生长和增殖过程受诸多因素的共同调控。哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)作为一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶可整合细胞外各种信号, 通过磷酸化下游靶蛋白核糖体P70S6激酶来影响细胞的转录和翻译, 以此达到调控细胞生长和增殖的目的。mTOR可参与周期素(cyclin D1、cyclin A)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)、C-myc、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)-2、MMP-9以及NF-κB的合成和活性调控。研究发现, DHA除下调MMP-9的表达外, 还能抑制mTOR的磷酸化作用使cyclin A和C-myc的表达下调, 从而抑制肿瘤细胞增殖[26-27]。另外, CDK只有与相应的cyclin形成复合物才能发挥调控细胞周期或转录的功能。cyclin D-CDK4/6和cylin E-CDK2的聚合体负责调控细胞周期G1期, 作用原理为G1期产生的视网膜母细胞瘤基因转录蛋白是cylin-CDK聚合体的酶作用物, 磷酸化后调节G1期以后的细胞周期。而cylin A-CDK2和cylin B-CDK1则负责调控细胞周期S和G2-M期。研究发现DHA不仅能抑制相关基因表达cyclin D1、CDK4、cylin B1以及CDK1使肿瘤细胞周期分别阻滞于G0/G1期和S期, 而且能够显著抑制视网膜母细胞瘤基因转录蛋白磷酸化, 抑制肿瘤细胞增殖[28]。Lu等[10]还发现, DHA能够阻断G1/S期的细胞周期通路, 使得HCT-116细胞停留在G0/G1期, 从而减少S期肿瘤细胞数量。此外, DHA不仅能阻断Wnt/β-连锁蛋白信号通路, 通过增强糖原合酶激酶GSK3β的催化活性降低β-连锁蛋白的水平, 抑制肿瘤细胞增殖, 并能抑制葡萄糖转运体GLUT1相关基因的表达, 以此抑制肿瘤细胞对葡萄糖的摄取, 从而影响肿瘤细胞糖代谢, 减弱肿瘤细胞生长活性和形态建成[29-30]。
4 DHA抑制肿瘤细胞的侵袭和转移侵袭和转移是恶性肿瘤最主要的生物学特征, 也是大多数患者死亡的最直接因素。大量研究结果表明, DHA对肿瘤细胞的侵袭转移具有显著抑制作用, 这也可能是其选择性杀伤肿瘤细胞的一个特性。肿瘤细胞的侵袭转移主要与细胞黏附因子和细胞外基质降解、细胞跨膜信号转导机制的改变以及血管生成有着密切联系。其中, 细胞黏附因子上皮钙黏素(E-cadherin)能使同类型细胞粘附, 从而具有降低肿瘤细胞扩散进入周围其它组织和血管的能力。而细胞外基质的降解主要依赖各类蛋白激酶发挥作用, 如血浆纤维蛋白酶原激活因子(plasma fiber protease activation factor, PA), 包括行使不同生理功能的尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinasetype plasminogen activator, u-PA)和组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator, t-PA)、间质胶原酶MMP-1和MMP-8、明胶酶MMP-2和MMP-9、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)以及局部黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)。相反, MAPK亚族Raf对应Raf激酶抑制蛋白(Raf kinase ihibitor protein, RKIP), RKIP是各类肿瘤细胞转移抑制剂, 能通过抑制肿瘤细胞RAF/MEK/ERK途径从而调节肿瘤细胞增殖、凋亡、细胞周期等生理过程。研究发现, DHA能显著抑制u-PA在乳腺癌细胞MDA-MB-231中的表达水平, 而在人纤维肉瘤细胞中DHA则通过抑制PKCα/Raf/MAPKs和NF-κB/AP-1机制来降低MMP-9的表达水平, 从而抑制肿瘤细胞转移[31-32]。此外, Hu等[33]发现DHA作用于子宫颈瘤Hela和Caski细胞后能分别上调RKIP和下调抑制凋亡蛋白Bcl-2的表达, 分别作用于肿瘤细胞的转移和凋亡过程。Wu等[34]发现DHA在人卵巢癌细胞中能分别降低磷酸化FAK以及MMP-9的表达水平从而抑制肿瘤细胞转移。另外, 肿瘤细胞的转移和侵袭需要机体生成大量血管以提供足够的血氧营养, 而血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在血管生成中发挥着重要作用。D'Alessandro等[35]发现DHA不仅能抑制VEGF的表达, 减少肿瘤血管的生成, 而且在阻止肿瘤组织血管生成时药物浓度和肿瘤组织含氧量也会对抑制率有显著影响。此外, DHA能够下调NF-κB表达肿瘤细胞前期转移蛋白, 直接抑制肿瘤细胞转移[36]。
5 DHA逆转肿瘤细胞的多药耐药肿瘤细胞对多种凋亡诱导药物产生耐药性, 是治疗肿瘤失败的主要原因。研究发现DHA对包括埃罗替尼(erlotinib)、伊马替尼(imatinib)、顺铂(cisplatin)、达沙替尼(dasatinib)及长春新碱(vincristine)在内的多种抗肿瘤药物[37]、TRAIL以及电离辐射(ionizing radiation)具有良好的协同增效效应。Feng等[27]发现DHA与顺铂联合使用能大幅增强顺铂对肿瘤细胞增殖抑制和凋亡促进的作用。吉西他滨(gemcitabine)是一种破坏肿瘤细胞DNA复制的抗代谢抗癌药物, DHA与此药共用并没有使活性氧自由基水平上升, 但激活了caspase-9、caspase-3、Bak、Bax-xl的表达和降低了线粒体膜电位, 并且激活了caspase-8和细胞表面死亡受体Fas介导的外在凋亡途径[38]。研究发现, 大多数肿瘤细胞对电离辐射都有不同程度的抗性, 而增加其强度又会对患者产生严重副作用。DHA对低强度的电离辐射就可产生良好的协同增效作用[39], 使放射治疗疗效增强。种种研究结果表明, DHA具有良好的逆转肿瘤细胞多药耐药的生物活性。
6 展望DHA作为抗肿瘤的有效生物活性成分, 目前对其研究主要是在如何充分结合DHA自身的生物化学特性, 如化学结构、水解作用、溶解度、溶血现象、细胞毒作用等方面, 以提升抗肿瘤活性。在结构修饰方面, 通过在青蒿素或DHA可改造性强的C-10位上引入不同的取代片段, 可改善其药代动力学活性并降低其毒副作用[40], 如10-O-查尔酮取代青蒿素化合物, 以DHA为先导物的10-S-取代化合物、青蒿素-哌嗪衍生物、青蒿素-喹啉吲哚混合抗增殖剂等, 均能显著提升抗肿瘤活性。由于没有特异的传送体系, 在体内自由扩散的DHA能被肿瘤细胞和正常细胞同时吸收, 限制了其深入应用, 目前研究主要是联合水溶性较好的化学物质, 制成能同时具备良好水溶性和充分发挥DHA药效的二聚体药物, 并探索如何构建高效的药物传送体系等[41-42]。前面提到DHA既然能使TfR-1发生内吞, 那么将转铁蛋白和抗癌药物联合作用于肿瘤细胞是否能起到靶向治疗的作用呢？Liu等[43]利用生物相容性和体内降解性良好的纳米粒子石墨烯氧化物(GO), 将DHA及转铁蛋白经过修饰后在GO表面构建为DHA-GO转铁蛋白复合纳米抗肿瘤药物, 作用于小鼠肿瘤细胞表面过度表达的TfR, 达到靶向治疗效果。另外, 发现肺癌细胞中过度表达的翻译调节肿瘤蛋白(translational controlled tunor protein)可作为DHA的靶点[44]。
DHA自身的过氧桥结构是青蒿素类药物区别于传统抗癌药物的关键, 通过提升机体内活性氧自由基的含量或水平, 激活多条肿瘤细胞凋亡相关通路, 发挥对肿瘤细胞的选择性细胞毒作用。目前对DHA相关研究表明, 其抗肿瘤活性主要是依靠诱导细胞凋亡实现的, 但DHA如何选择性诱导肿瘤细胞凋亡的机制还需进一步研究。研究者预测, 随着对青蒿素类药物抗肿瘤活性的深入研究, 将可能生产出安全性能更高、可口服、低成本的相关抗癌药物。
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