子宫内膜异位症(endometriosis，简称内异症)，是指功能性子宫内膜腺体和间质出现在子宫腔之外的一种妇科常见疾病，其在育龄期妇女中的发病率达10％～15％，主要表现为疼痛(痛经、慢性盆腔痛、性交痛)和不孕，严重危害女性的身心健康。近年来，内异症的发病率呈现上升趋势，但其发病机制至今仍然不清[1]。近年研究发现，上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition)在内异症的发生、发展中扮演重要角色。上皮间充质转化是上皮细胞失去极性和紧密联系，从而获得间充质细胞样侵袭和运动能力的过程[2]。在胚胎发育过程中，子宫内膜是由中胚层间充质细胞向上皮细胞转化形成的，其保留间充质细胞的印记起源，可发生上皮间充质转化和间充质上皮转化互换，参与内异症的发生、发展[3]。上皮间充质转化的一个重要特征便是E-cadherin表达下降，使上皮细胞失去极性，获得间充质细胞样的迁移与侵袭能力[4]。已有研究报道，相对于在位内膜，腹膜异位组织中E-cadherin阴性、N-cadherin阳性的内膜上皮细胞明显增多，这为上皮间充质转化参与内异症的发生、发展提供了证据[5-6]。近年研究发现，上皮间充质转化相关的细胞形态和表型改变的过程在内异症的发生、发展中起关键作用。上皮间充质转化受复杂的分子信号通路调节：组织局部的激素和炎症因子等多种刺激因素可通过Wnt蛋白和核转录因子NF-κB参与细胞的增殖、凋亡、分化、黏附与侵袭等过程[7-8]；局部反复炎症损伤和修复可促进血小板募集，诱导TGF-β1/Smad信号通路促进局部纤维化[9]；肝细胞生长因子和NOTCH等多条信号通路、多种microRNA通过调节下游Snail、Slug、Twist、ZEB1和ZEB2等转录因子，抑制E-cadherin的转录来促进细胞的侵袭和转移[10-11]。通过研究上皮间充质转化在内异症进程中特征性的信号传导通路及分子蛋白，可以为发现内异症新的诊断和治疗方案提供思路。下面将从间充质上皮转化参与内异症局部病灶形成、上皮间充质转化参与内异症局部炎症损伤修复和纤维化、上皮间充质转化参与内异症局部的细胞侵袭和转移三个方面论述上皮间充质转化或间充质上皮转化在内异症的发生、发展中扮演的重要角色。
1 间充质上皮转化参与内异症局部病灶的形成关于内异症的发病机制，目前广为接受的是经血倒流学说。然而，80％～90%的妇女发生过经血倒流，但只有很小一部分的女性发展为内异症[12]。近年来，越来越多的研究证实躯体干细胞在内异症的形成中有重要作用。躯体干细胞有自我更新和多向分化的潜能，内异症相关的干细胞来源于子宫内膜干细胞和骨髓衍生干细胞。子宫内膜干细胞位于基底层，在经期脱落，随经血倒流到达腹腔异位点；骨髓衍生干细胞包括骨髓间充质干细胞和内皮干细胞，经血液和淋巴途径到达异位点[13]。内异症患者的干细胞发生基因改变、损伤DNA的甲基化、组蛋白改变和microRNA失调，更具有增殖、分化、转移入侵的能力，在局部激素、炎症因子、免疫逃避和血管形成的微环境作用下，间充质干细胞分化为异位内膜上皮细胞，发生间充质上皮转化，促使内异症的发生[13]。
在胚胎，泌尿生殖系统发育过程中中胚层间充质细胞向上皮细胞转化形成子宫内膜；在成人，骨髓间充质干细胞具备向上皮细胞转化的能力，能在特定的微环境中再次分化为上皮细胞[14]。间充质上皮转化是内异症干细胞理论的直接依据，为内异症的发生提供了更为完整的解释。骨髓间充质干细胞向子宫内膜上皮细胞分化过程涉及一系列重要的蛋白质分子和信号传导通路，其中转录因子Wnt和NF-κB信号通路在分化过程中可能发挥重要作用。
1.1 Wnt信号通路Wnt蛋白是一种高度保守的糖蛋白，在细胞的增殖、分化、上皮间充质转化和胚胎形成中发挥重要作用。Wnt蛋白与细胞膜上的受体(Frizzled)结合，激活蓬乱蛋白(DVL/DSH)，使糖原合成激酶3β(GSK-3β)去磷酸化而失活，同时抑制细胞质中的β-catenin降解，使得β-catenin在细胞质中累积以便更多地进入细胞核。核内的β-catenin与转录调控因子——T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)家族成员形成复合体，该复合体与c-MYC、CyclinD1等靶基因结合启动基因的转录，从而在细胞的增殖分化过程中发挥作用[7]。
Wnt信号通路在胚胎发育、细胞分化过程中有重要作用[7]。Lindsley等[15]通过体外实验抑制内源性Wnt信号通路，发现干细胞无法向中胚层组织分化，证实了胚胎干细胞向中胚层干细胞和成熟中胚层组织的分化需要经典Wnt信号通路的激活。在动物实验中，将小鼠的Wnt-7a基因敲除，发现子宫内膜上皮细胞完全缺失，提示Wnt信号通路可能参与骨髓间充质干细胞在异位点向子宫内膜上皮细胞分化的过程[16]。Brueggmann等[17]收集77例育龄妇女(71例内异症患者和6例非内异症患者)的子宫内膜和卵巢异位囊肿组织，检测Wnt信号通路相关基因，发现Wnt蛋白受体(Frizzled1)在内异症患者的内膜中较非内异症患者的内膜中表达下调，但在卵巢异位囊肿中其表达增加且伴随E-cadherin的下调。另外，17β-雌二醇通过Wnt/β-catenin信号通路上调血管内皮生长因子(VEGF)刺激异位内膜的新生血管生成[18]。在体外细胞实验给予Wnt信号通路阻断剂，发现纤维化标志物(如α平滑肌肌动蛋白、I型胶原蛋白、结缔组织生长因子、纤维连接蛋白)在异位和在位内膜间质细胞中的表达明显下调，提示Wnt/β-catenin信号通路参与内异症的纤维化过程[19]。
Wnt/β-catenin信号通路可激活一系列下游靶基因，如刺激c-MYC、CyclinD1表达调节细胞的增殖分化，上调基质金属蛋白酶(MMP)如MMP-7以促进细胞侵袭，增加VEGF的表达促进血管生成[20-23]，提示Wnt/β-catenin信号通路可通过介导骨髓间充质干细胞向子宫内膜腺上皮方向分化、促细胞侵袭能力增加、异位新生血管生成和纤维化，参与内异症的发生、发展过程。
1.2 NF-κB信号通路NF-κB是一种转录因子蛋白家族，外界刺激如促炎症因子TNF-α、IL-1、细菌脂多糖(LPS)、病毒双链RNA、T细胞/B细胞有丝分裂原等与接头蛋白TNF受体相关因子(TRAFs家族)结合，该家族能直接或间接与TNF、IL-1/Toll样受体家族结合，经下游RIP蛋白家族激活IκB激酶蛋白，使掩盖NF-κB核定位信号的IκB蛋白泛素化降解，NF-κB二聚体得到释放进入核内，促进CyclinD1、生长抑制DNA损伤基因(GADD45α/γ)等基因转录，调节细胞的生存、增殖分化和凋亡[24-25]。
NF-κB参与细胞增殖、凋亡、黏附、入侵和免疫炎症反应，这些过程在内异症的发生、发展中起关键作用[8]。已有研究证实，在内异症患者的异位内膜细胞和盆腔巨噬细胞中存在NF-κB持续激活现象[26-27]。另外，内异症患者腹腔液中的IL-6、IL-8和TNF-α较非内异症患者明显增多[28-29]，其中TNF-α通过激活异位间质细胞的NF-κB上调IL-8基因及蛋白表达和其它多种促炎症因子、趋化因子，提高细胞的抗凋亡、血管生成和侵袭能力[30]。MMP在内异症患者的内膜和腹腔液中也明显增加，且与内异症病情严重程度相关，NF-κB调节MMP(MMP-1、MMP-3)的转录，对异位内膜细胞间的粘附和侵袭起重要作用[31-33]。在内异症进程的复杂调解中，NF-κB与β-catenin信号通路相关联，β-catenin与NF-κB形成复合物，减少了NF-κB与DNA的结合和转录激活，两者相互协调调节下游分子的转录表达[34]。Zhang等[35]在体外用17-β雌二醇干预异位子宫内膜细胞，发现异位内膜细胞MAPK/ERK、PI3K-Akt、NF-κB信号通路相关蛋白表达上调，促进内膜上皮细胞的增殖，再用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(PDTC，一种NF-κB强抑制剂)干预，发现其抑制 NF-κB与DNA结合作用在异位间质细胞中较在位和正常内膜间质细胞强，提示NF-κB可调控异位间质细胞的增殖分化、凋亡和侵袭。另外，MAPK/ERK信号通路和PI3K-Akt通路通过作用于下游的NF-κB也参与细胞的生长、存活、迁移和浸润[36]。这些信号通路的上游信号分子及其在间充质上皮转化过程中的具体机制需要进一步研究阐明。
2 上皮间充质转化参与内异症局部的炎症损伤、修复和纤维化内异症是一种炎症性疾病，局部招募炎症细胞(巨噬细胞、NK细胞、淋巴细胞)释放生长因子、趋化因子、MMP等组成有利于内异症发生、发展的腹腔微环境，参与内异症的形成、炎症损伤和修复[37]。血小板来源转化生长因子(TGF-β1)激活TGF-β1/Smad3信号通路，发生上皮间充质转化和成纤维细胞—肌成纤维细胞转化(FMT)增加细胞的收缩性、胶原蛋白产生和平滑肌细胞化生(SMM)，最终导致纤维化[9]。Shen等[38]建立了内异症模型的ICR小鼠，发现随着内异症的发展，血小板数明显增加，释放TGF-β，诱导TGF-β/Smad信号通路，上调波形蛋白(一种间充质细胞的标记蛋白)，下调E-cadherin(上皮细胞标记蛋白)，最终形成纤维及粘连。Zhang等[9]在狒狒的内异症病程发展过程中连续取异位病灶，用免疫组织化学和免疫荧光染色分析，发现血小板在异位病灶增多、组织上皮细胞波形蛋白表达增加、TGF-β/Smad3染色上调、在间质组分α-平滑肌肌动蛋白阳性肌成纤维细胞和高分化平滑肌细胞增加，这些结果都支持在异位点发生反复的组织损伤和修复，诱导发生上皮间充质转化和FMT，最终导致异位病灶纤维化的观点，且在这个过程中血小板发挥着重要作用。
3 上皮间充质转化参与内异症局部的细胞侵袭和转移上皮间充质转化是一个上皮细胞失去极性和细胞间的联系，获得间充质细胞样侵袭和运动能力的过程[4]。上皮细胞钙黏蛋白(E-cadherin/CDH1)是一种维持上皮细胞之间黏附的糖蛋白，它调节广泛的过程如细胞的极性、运动性和肿瘤的转移[39]。上皮间充质转化总结了异位内膜细胞在内异症进程中发生的形态学和极性改变、转移和入侵能力的获得，解释了内异症虽为良性疾病却有一些恶性肿瘤特性的现象。
3.1 Twist1、Snail、Slug等多种转录因子参与上皮间充质转化的发生Twist1是一种高度保守的碱性螺旋—环—螺旋转录因子，它能抑制E-cadherin转录，是上皮间充质转化发生的诱导因子[40-41]。Snail是一种锌指转录因子，它与Slug都类似于Twist1，是上皮间充质转化的诱导因子[42]。Proestling等[3]通过实时定量RT-PCR比较异位、在位和正常组织的Twist1、Snail、Slug表达水平，发现这些转录因子在异位组织中明显上调，通过与E-cadherin启动子结合抑制转录来促进上皮间充质转化发生，从而在内异组织的形成和发展过程中发挥重要作用。Au等[43]在离体异位内膜间质细胞中发现，TGF-β1可剂量依赖地增加Snail、N-cadherin、多功能转录因子OCT4的表达，提出TGF-β1促进细胞的侵袭能力是通过调节异位内膜细胞转录因子Twist、Snail、Slug的表达来实现的。另外，内异症是雌激素依赖性疾病，雌激素可上调异位内膜细胞转录因子Slug表达，诱导上皮间充质转化发生，从而促使内异症异位病灶的形成和转移侵袭[44]。
3.2 多种microRNA参与上皮间充质转化的调节近几年，大量的研究已经证实microRNA(miR-)在异位与在位内膜组织中表达有差异。例如，miR-20a在内异症患者中表达上调，抑制神经突起导向因子(netrin-4)，影响细胞周期进程[45]；miR-145通过作用于一些多能性相关的转录因子而改变异位内膜干细胞的表型，促进异位内膜细胞无限增殖[46]；miR-142-3p可调节内膜间质细胞的运动性[47]。有研究证实，miR-200家族作用于E-cadherin的转录抑制子ZEB1和ZEB2，从而参与上皮间充质转化的反馈调节[48]；内异症患者中可以观察到下调的miR-200b，通过促进上皮间充质转化驱使细胞更易侵袭和转移[49]。在Eggers等[49]的体外上调miR-200b的基因治疗研究中，检测到ZEB1、ZEB2下调和E-cadherin上调，细胞的侵略性和运动性降低；然而，增加的miR-200b上调了多能性相关的转录因子KLF4，与其它转录因子(SOX2、OCT4、c-MYC)共同作用，增强了细胞增殖和干细胞相关的侧群表型(SP)。miR-200b可以同时抑制和促进细胞的增殖，这依赖于不同的组织类型和微环境中其它因子的表达而形成的网状调节。因miR-200b在抑制侵袭的同时可能会促进增殖和细胞干性，在临床上更适合作为一种诊断标志物[47, 50]而非治疗靶点，但若能通过另一种药物抑制miR-200b干细胞性相关的作用而只利用其抑制侵袭的作用，miR-200b也可能成为一种潜在的治疗方案。
3.3 多条信号通路参与上皮间充质转化的调节上皮间充质转化过程受多条信号通路的调节。如内异症患者腹腔巨噬细胞在雌激素刺激下分泌大量TNF-α和IL-6 ，可诱导TGF-β1/Smad信号通路推动上皮间充质转化过程，同时，TNF-α和IL-6也可激活NF-κB信号通路诱发上皮间充质转化参与内异症的发生、发展[51-52]。另外，Wnt/β-catenin信号通路可协同NF-κB信号通路调节下游分子的转录表达[34, 53]。肝细胞生长因子信号和NOTCH信号通路也参与上皮间充质转化的反馈调节，它们大多通过调节Snail、Slug、Twist、ZEB1和ZEB2等转录因子，抑制E-cadherin的转录来诱导上皮间充质转化发生，从而参与内异症进程中细胞形态学和极性改变以及转移和入侵能力的获得[10-11]。
近几年，有研究发现在深部浸润型内异症异位内膜细胞中RON(受体酪氨酸激酶的成员之一)的mRNA表达上调，在介导内异症异位内膜细胞的迁移及侵袭的过程中发挥重要作用[54]，但其是否直接调节或介导细胞上皮间充质转化的生物活性而参与内异症的发生、发展及其下游的相关信号通路还需要进一步的研究。
4 结 语综上所述，上皮间充质转化在内异症的发生、发展过程中扮演重要角色：骨髓间充质干细胞在异位点的特定微环境中分化为内膜上皮细胞形成异位组织，间充质上皮转化是内异症干细胞理论的直接依据，为内异症的发生提供了更为完整的解释；上皮间充质转化和FMT在内异症损伤修复和纤维化的过程中发挥作用，最终形成纤维化和粘连，诱使疼痛和不孕症状的出现；上皮细胞获得间充质细胞样侵袭和运动能力，使得内异症虽为良性疾病却有恶性肿瘤侵袭和转移的特性。上皮间充质转化参与内异症发生、发展的过程受多条信号通路和蛋白分子调节：如Wnt/β-catenin信号通路可激活一系列下游靶基因表达，调节细胞的增殖分化，上调MMP促侵袭，增加VEGF表达促血管生成；核转录因子NF-κB参与内异症进程中细胞增殖、凋亡、黏附、入侵和免疫炎症反应；TGF-β1/Smad等多条信号通路、多种microRNA通过调节下游Snail、Slug、Twist、ZEB1和ZEB2等转录因子，抑制E-cadherin的转录来诱导上皮间充质转化发生，从而参与内异症局部纤维化、粘连和转移入侵能力的获得。
上皮间充质转化原先在肿瘤转移机制研究领域备受重视，现在作为一种介导内异症发生、发展的作用机制正越来越受到关注。研究在内异症异位内膜中特异性表达，在位内膜和正常内膜中不表达或低表达，同时促使内膜上皮细胞具有迁移与侵袭能力的关键基因分子或蛋白，是目前研究上皮间充质转化在内异症发病机制中作用的重要任务。进一步研究上皮间充质转化在内异症发生、发展中的作用以及可能参与的因素，对寻求内异症新的诊断和治疗途径有着非常重要的意义。
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