子宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，是女性肿瘤致死的第二位原因^[1]。中国是一个子宫颈癌高发国家，每年新发患者13万左右，其中15%～30%的患者治疗后会出现复发转移。对于难治性子宫颈癌患者，尤其是经过多程放疗及多线以铂类为基础的联合化疗后持续进展的患者，其治疗选择非常有限。临床常选择铂类单药再次化疗，但往往疗效很差，患者总生存期短，5年存活率仅10%，且生活质量差。因此，越来越多的研究集中于靶向治疗，靶向治疗已成为未来发展的趋势^[2]。

贝伐珠单克隆抗体(简称贝伐珠单抗)是第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，也是目前研究较多的抗血管生成药物之一^[3]。目前，贝伐珠单抗已使非小细胞肺癌、转移性结直肠癌及脑胶质瘤患者受益；而近期研究也表明贝伐珠单抗可以显著提高晚期子宫颈癌患者的生存期，因此欧盟及美国食品药品管理局均先后批准将贝伐珠单抗用于治疗晚期子宫颈癌，而子宫颈癌也成为第一种抗血管生成药物可以有效延长患者总生存期的妇科肿瘤^[4]。最新版的美国国立癌症综合网络(NCCN)指南中更是将贝伐珠单抗联合顺铂、紫杉醇纳入复发或转移性子宫颈癌患者的一线治疗方案^[5]。

本文通过对最初的个案报告到国外大型临床试验结果的分析，综述了目前贝伐珠单抗在复发性、难治性或转移性子宫颈癌中的应用情况和成本效益分析。此外，考虑到一部分患者对贝伐珠单抗治疗无反应或在治疗过程中逐渐产生耐药，本文也讨论了关于贝伐珠单抗疗效预测因素的研究进展，以期筛选出能从贝伐珠单抗治疗中最大受益的患者。

1 贝伐珠单抗治疗难治性子宫颈癌的临床疗效

鉴于贝伐珠单抗在其他肿瘤中的良好疗效，也鉴于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 通路在子宫颈癌发病及进展中的重要作用，研究者开始探索贝伐珠单抗是否对子宫颈癌患者具有疗效。

1.1 回顾性研究证明了贝伐珠单抗联合化疗治疗难治性子宫颈癌的临床疗效

Wright等^[6]率先报告了6例多部位转移的复发性子宫颈癌患者接受贝伐珠单抗治疗的效果。这6例患者均曾接受平均3个疗程的先期化疗，随后接受了贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶类化疗药物的治疗，其中5例患者采用贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶，1例患者采用贝伐珠单抗联合卡培他滨方案。所有患者均耐受良好，1例患者出现四级不良反应，引发败血症。67%的患者临床获益(完全缓解1例，部分缓解1例，疾病稳定2例)。中位无进展生存期为4.3个月。尽管该回顾性研究纳入的患者数较少，但这是第一个以贝伐珠单抗治疗子宫颈癌患者的研究，且结果表明患者对贝伐珠单抗联合化疗耐受好，在经多线治疗的复发转移子宫颈癌患者中有令人鼓舞的疗效。

随后，Takano等^[7]又于2009年报告了2例日本的复发转移性或难治性子宫颈癌患者接受贝伐珠单抗治疗的情况。这2例患者采用贝伐珠单抗(2 mg/kg)联合紫杉醇(80 mg/m²)和卡铂(按剂量血药浓度—时间曲线下面积=2)的每周方案化疗，3～4周期后肿瘤完全缓解，未出现三级及以上的血液学或非血液学毒性，治疗结束后2例患者均有10个月以上的无瘤生存期。尽管该报告中贝伐珠单抗的使用剂量低于后期的随机临床试验(2 mg/kg 与 15 mg/kg)，使用周期也更短(1周与21 d)，但是仍然证明了每周小剂量贝伐珠单抗联合紫杉醇、卡铂治疗方案可能对复发性、转移性及难治性子宫颈癌有作用。类似的研究发现，1例顺铂耐药的复发子宫颈癌患者接受低剂量贝伐珠单抗和卡铂治疗后有明显的生存获益和可以耐受的毒性^[8]，提示小剂量贝伐珠单抗也许可以成为更高性价比的治疗方案。

1.2 大型临床研究进一步证明了贝伐珠单抗单药以及联合化疗治疗难治性子宫颈癌的临床疗效

因为有了这些回顾性临床研究的显著成果，为进一步探索贝伐珠单抗治疗子宫颈癌的疗效，美国妇科肿瘤组(GOG)率先进行了一项Ⅱ期临床试验(GOG-0227C)。该研究中，研究者将贝伐珠单抗作为单剂药物治疗复发性宫颈鳞癌，并评估患者在6个月时的无进展生存期及安全性^[9]。研究纳入了46例可评估的复发性宫颈鳞癌患者，所有患者均经过了1～2个周期的先期细胞毒药物治疗(其中38 例接受过先期放疗)；这些患者每3周接受贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗一次，直至疾病进展或患者难以耐受其不良反应。研究结果显示，46例接受贝伐珠单抗治疗的患者中，11例患者(23.9%)至少在6个月内无进展生存，5例患者(10.9%)部分缓解，所有患者的中位有效持续时间为6.2个月，中位无进展生存期和总生存期分别为3.4个月和7.3个月。贝伐珠单抗相关的三级及四级不良反应事件包括高血压(7例)、血栓栓塞(5例)、胃肠道疾病(4例)、贫血(2例)、其他心血管疾病(2例)、阴道出血(1例)以及中性粒细胞减少症(1例)。该结果与同等条件下GOG的其他单剂化疗药物的效果相似，证实贝伐珠单抗在复发性宫颈鳞癌中作为二线或三线治疗药物有效，患者耐受性也较好。

鉴于贝伐珠单抗在治疗复发性子宫颈癌的Ⅱ期临床试验中的效果，GOG与西班牙卵巢癌研究组联合进行了一项国际Ⅲ期临床试验(GOG240)，用以研究贝伐珠单抗与非铂类联合化疗方案在复发性、难治性或转移性子宫颈癌患者中的疗效^[10]。利用2∶2析因试验设计，该试验纳入的452例患者随机分入单纯化疗组(顺铂联合紫杉醇与拓扑替康联合紫杉醇)或化疗联合贝伐珠单抗(15 mg/kg)组。结果显示，化疗联合贝伐珠单抗治疗与单纯化疗相比可以显著延长患者的中位总生存期(17.0个月与 13.3个月，P=0.004)及中位无进展生存期(8.2个月与5.9个月，P=0.0002)，并可以显著提高患者的缓解率(48%与36%，P=0.008)。尽管与单独化疗比较，接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中发生血栓栓塞事件、高血压及胃肠瘘的风险更高，但贝伐珠单抗显著延长了患者的生存期，提高了患者的缓解率。

除GOG外，也有其他临床试验对贝伐珠单抗在子宫颈癌中的疗效及安全性进行了评估。例如，Zighelboim等^[11]开展了一项Ⅱ期多中心临床试验，用以评价顺铂、拓扑替康联合贝伐珠单抗对复发转移或持续存在的子宫颈癌患者的疗效和安全性。该研究共纳入了27例患者，在平均随访的10个月中(范围1.7～33.4个月)，无进展生存时间超过6个月的患者占59%，患者中位无进展生存期为7.1个月，中位总生存期为13.2个月，总缓解率为34.6%，中位总生存期为4.4个月。接受该联合治疗方案的患者中，最常见的不良反应是血液学毒性，包括血小板减少、白细胞减少、贫血、中性粒细胞减少等，也有部分患者因不良反应需住院接受支持性护理或毒性管理。尽管如此，顺铂、拓扑替康联合贝伐珠单抗方案对于复发转移或持续存在的子宫颈癌患者仍然是一种高疗效的方案。

另外一项多中心的Ⅱ期临床试验RTOG-0417评估了在ⅠB-ⅢB期子宫颈癌患者中，联合放疗和顺铂化疗以及贝伐珠单抗治疗的作用^[12]。对49例可评估患者的研究结果显示，3年总生存期、无病生存期和局部控制失败率分别为81.3%、68.7%和23.2%；主动脉旁淋巴结转移失败率及远处转移失败率分别为8.4%和14.7%；50%的患者无进展生存期达36个月。治疗期间无严重不良反应发生，15例患者在治疗90 d内发生不良反应，主要是血液系统方面不良反应(80%)，共有18例患者在治疗期间及随访中出现不良反应。该研究结果显示，在局部晚期子宫颈癌患者接受放化疗的同时联合贝伐珠单抗治疗是安全有效的。

综上所述，对于复发转移性宫颈癌，目前已有的治疗方法十分有限，在以顺铂联合紫杉醇的标准治疗方案基础上，加用贝伐珠单抗后，可以获得显著的疗效。基于多项Ⅱ、Ⅲ期临床试验的结果，尤其是GOG240研究结果公布后，贝伐珠单抗先后获得美国食品药品监督管理局和欧盟的批准用于治疗子宫颈癌。NCCN更是早在2009年就推荐贝伐珠单抗作为二线方案用于复发或转移性子宫颈癌的治疗，2013年第3版NCCN指南进一步将贝伐珠单抗联合顺铂、紫杉醇纳入复发或转移性子宫颈癌患者的一线治疗方案。贝伐珠单抗的使用对于其他化疗方案疗效极差的复发性、转移性或难治性子宫颈癌患者来说，无疑是提高疾病缓解率、延长患者生存期的重要补充和选择。

2 预测贝伐珠单抗疗效的相关因素

贝伐珠单抗给肿瘤的临床治疗带来了新的希望，尤其对那些晚期、转移或者难治性的肿瘤患者来说，贝伐珠单抗的出现为其带来了一线生机。然而，仍有部分患者对贝伐珠单抗治疗无反应或在治疗过程中逐渐产生耐药。因此，为使患者从贝伐珠单抗治疗中最大获益，针对贝伐珠单抗疗效的预测因素的研究，寻找有效的、能应用于临床的生物学标志物等具有重大意义。

2.1 影像学检查

作为相对简易的临床检测手段，影像学检查结果与贝伐珠单抗疗效之间的相关性一直受关注。目前研究较多的影像学检测手段包括利用动态增强磁共振成像(DCE-MRI)评估灌注^[13]，以及利用正电子发射计算机断层显像(PET)评估代谢活性和缺氧^[14-15]。

由于DCE-MRI能监测血管结构和功能的改变，因此其可能成为潜在的疗效预测因素。有研究报告，在接受贝伐珠单抗联合化疗方案的乳腺癌患者中，达到病理完全缓解或微小残留病变(MRD)的患者在DCE-MRI检测的血管生成量上比其他患者降低更显著^[16]。但是其他一些研究结果显示DCR-MRI的多个参数均无法预测贝伐珠单抗的疗效^{[13, 17-18]}。因此，尽管一些初步研究数据很令人鼓舞，DCE-MRI对贝伐珠单抗疗效的预测作用还需要进一步研究加以验证。

除DCE-MRI外，两个小型试验研究了¹⁸F-fluorothymidine (FLT)-PET对贝伐珠单抗疗效的预测作用。其中一个试验纳入了19例恶性胶质瘤患者，有疗效的患者总生存期延长了7.4个月(P=0.003)，且无进展生存期也有延长的趋势(P=0.061)^[14]。在1~2周或6周时的FLT-PET检测结果是比MRI结果更为有效的生存预测指标^[14]。而在胆道癌患者中，使用贝伐珠单抗两个周期后FLT-PET结果出现变化则预示无进展生存期(P=0.0006)及总生存期(P=0.01)更短^[15]。然而这些试验的样本数过小，FLT-PET对贝伐珠单抗的预测作用仍需要在随机临床试验中进行前瞻性研究才能评估。

2.2 高血压

VEGF与VEGF受体2结合后会提高内皮细胞的一氧化氮生成量，导致局部血管舒张、血压降低^[19]。由于贝伐珠单抗作用于VEGF后会抑制VEGF介导的内皮信号，使一氧化氮生成减少，导致血管收缩、血压升高；此外，贝伐珠单抗还能引起肾脏排除钠离子减少，造成钠水潴留，从而导致血压升高。因此，高血压是使用贝伐珠单抗后最常见的不良反应，总发生率超过20%，部分学者因此认为高血压的出现是VEGF抑制的标志，可以作为预测疗效的指标。

几个针对胰腺癌^[20]、结肠癌^[21]及肾癌^[22]的小型单臂研究显示，贝伐珠单抗引起的高血压或者降压治疗的增加与患者更长的无进展生存期或总生存期成正相关。这一初步结果在随后的一些回顾性亚群分析中得到了证实。在一项Ⅲ期临床试验中，转移性乳腺癌患者的一线紫杉醇治疗方案中加入了贝伐珠单抗，这些出现三~四级高血压患者的生存期显著长于没有高血压的患者(38.7个月与 25.3个月，P=0.002)^[23]。另一项Ⅲ期临床试验的分析结果也证实了高血压对贝伐珠单抗疗效的预测作用：在接受贝伐珠单抗、紫杉醇及卡铂联合治疗的晚期非鳞状非小细胞肺癌的患者中，有高血压的患者较无高血压的患者的总生存期显著延长(15.9个月与11.5个月，P=0.0002)^[24]。针对转移性肾癌患者的Ⅲ期临床试验的分析结果同样显示，接受贝伐珠单抗治疗后出现二级及以上高血压患者的中位无进展生存期及总生存期比低级或无高血压患者分别延长了5.2个月及25.4个月(P<0.001)^[25]。

尽管多项研究均证实高血压的出现与贝伐珠单抗的疗效存在相关性，但是以一个不良反应作为疗效的生物标志物有其局限性。高血压是心血管、脑血管和外周血管疾病的既定危险因素，且高血压症状在贝伐珠单抗停药后仍持续存在。因此，十分有必要对接受贝伐珠单抗治疗的患者定期监测高血压，尤其在早期治疗过程中。此外，在主张高血压作为指导贝伐珠单抗治疗的预测指标之前，也应该进一步研究贝伐珠单抗引起的高血压和血管生成作用之间的联系。

2.3 循环中的生物标志物

鉴于血液的易获得性，加之采用ELISA检测手段简便，定量检测血浆中某种蛋白的含量作为标志物一直是备受关注的方案之一。有研究显示血浆中VEGF的浓度与实体瘤患者的远期疗效相关^[26]，因此有研究者认为VEGF浓度可能可以用来预测贝伐珠单抗的疗效。然而，对4个临床Ⅲ期试验的分析结果显示，患者治疗前的VEGF浓度与贝伐珠单抗的疗效并无关联^[27]。进一步研究也表明，贝伐珠单抗治疗后的VEGF浓度也不是一定预示其有效^[28]。因此，VEGF的浓度是否能作为预测贝伐珠单抗疗效的生物标志物还需要更深入的研究。

除VEGF外，研究者也检测了其他多种循环中的蛋白与贝伐珠单抗疗效的相关性。例如，Duda等^[29]研究发现，如将治疗前患者血浆中的VEGF受体1以127 pg/mL为界分为高低两组，则VEGF受体1水平高的患者不但治疗反应较好，发生三级以上不良反应的概率也较小。对于其他与血管生理病理有关的细胞因子，如研究发现患者治疗前循环中血管细胞间黏附因子-1、血管紧张素-2及E-选择素的浓度较低时，可能对贝伐珠单抗的反应更好^{[13, 30]}；而细胞间黏附分子-1水平较低的患者接受贝伐珠单抗治疗后疾病的进展风险较低^[31]。尽管如此，循环中的蛋白水平是否能作为预测贝伐珠单抗疗效的生物标志物仍需要大量的研究确认。

由于VEGF驱动的肿瘤血管生成在一定程度上取决于骨髓中的内皮前体细胞的动员，因此循环内皮细胞数量增多可能可以反映血管生成的活跃度，从而作为贝伐珠单抗疗效的预测标志物。Ronzoni等^[32]对结直肠癌患者全血里的循环内皮细胞研究发现，达到完全缓解或部分缓解的患者体内总循环内皮细胞减少，而疾病无进展或部分进展的患者静息态循环内皮细胞增多。然而，并不是所有的细胞毒药物对循环内皮细胞的动员程度均相同，因此尚需进行更多的大型研究探索何种化疗方案与贝伐珠单抗联合应用的疗效较好。

2.4 VEGF通路的单核苷酸多态性

一般认为VEGF通路上各蛋白的单核苷酸多态性可以预测贝伐珠单抗的疗效。因此Schneider等^[23]针对接受贝伐珠单抗治疗的转移性乳腺癌患者(E2100队列研究)的5个VEGF及2个VEGF受体2的单核苷酸多态性进行了回顾性分析。研究结果发现，2个VEGF的多态性(VEGF-2578AA及VEGF-1154AA)在贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗的患者中与总生存期延长显著相关(P=0.02、0.0049)，而在单纯紫杉醇治疗的患者中则无相关性。由于VEGF-2578AA及VEGF-1154AA两种多态性在乳腺癌患者中的百分率分别为24%和9%^[23]，在上皮性卵巢癌患者中的百分率分别是24%和8%^[33]，因此如果这些结果确信，那么意味着仅有一小部分乳腺癌患者可以从贝伐珠单抗治疗中获益。

此外，Lambrechts等^[34]对肾细胞癌、非小细胞肺癌及结直肠癌患者的研究也发现，4个VEGF受体1的单核苷酸多态性与贝伐珠单抗组患者无进展生存期和总生存期的延长有关；rs7993418等位基因突变载体可使VEGF受体1的表达增加20%，并提示该类患者对贝伐珠单抗的治疗反应较差。然而，除上述单核苷酸多态性以外，大多数单核苷酸多态性的预测价值并不高，因此，单核苷酸多态性能否提供足够的信息协助筛选适用于贝伐珠单抗治疗的患者尚有待于进一步研究。

2.5 肿瘤组织原位的生物学标志物

与贝伐珠单抗治疗有关的组织学标志物中，研究最多的是VEGF及其受体，然而目前的研究结果并不一致。针对转移性结直肠癌^[27]或晚期乳腺癌^[23]的研究表明，原发性肿瘤组织中的VEGF表达量并不能预测贝伐珠单抗的疗效；而对AVF2119g临床试验中的223例晚期乳腺癌患者的亚群研究显示，低表达DLL4、VEGF-C以及neuropilin-1的患者贝伐珠单抗治疗后有延长无进展生存期的趋势(P=0.01、0.05和0.07)^[35]。

尽管目前对于肿瘤组织原位的生物学标志物研究尤其局限，例如组织的大小、取样的位置等等，该方面的研究仍然具有重要的临床意义。即使是阴性结果也同样具有临床价值^[36]，如有p53、B-raf及K-ras突变的转移性结直肠癌患者贝伐珠单抗治疗后可以延长总生存期。例如，存在K-ras突变的患者会对同样靶向表皮生长因子受体的西妥昔单抗及帕尼单抗耐药，在这种情况下，贝伐珠单抗可以代替上述药物靶向相同通路，这样的数据可能会促使临床上选择更合适的治疗方案。

3 成本效益分析

为评估贝伐珠单抗治疗对复发性、持续性和转移性子宫颈癌的成本效益，Phippen等^[37]利用一个成本—效益决策模型分析了GOG240临床试验。结果发现贝伐珠单抗联合化疗组的成本为53 784美元，单纯化疗组为5688美元。贝伐珠单抗联合化疗组相对于单纯化疗组患者多3.7个月的总生存期获益，增量成本效益比为155 000美元/质量调整生命年。由此可见，贝伐珠单抗联合化疗达到了常见的成本效益标准，适度降低贝伐珠单抗的成本或使用小剂量可显著改善患者的承受能力。

2015年，Minion等^[38]利用Markov决策模型也对GOG240试验进行了成本效益分析。研究发现，加用贝伐珠单抗组的总预期费用大约是单纯化疗组的13.2倍，每增加3.5个月的生存获益，费用增加73 791美元，产生的增量成本效益比为21 083美元/增加生命月；当贝伐珠单抗的费用降低75%时，增量成本效益比降低为6737美元/质量调整生命月，即每增加3.5个月的生存获益，费用增加23 580美元。该研究证实，过高的费用主要来源于贝伐珠单抗本身的费用，而不是管理贝伐珠单抗相关的不良反应的费用；贝伐珠单抗价格降低后，会导致增量成本效益比大幅度降低。

虽然贝伐珠单抗的医疗费用较高，但鉴于其可以有效延长子宫颈癌患者的存活率，有必要进一步分析贝伐珠单抗在不同国家及经济条件下的成本效益，毕竟85%以上的子宫颈癌患者在发展中国家，适当降低药品价格或使用剂量则会让更多患者受益^[39]。

4 展 望

新生血管的形成与子宫颈癌的发生、发展和转移均密切相关，因此贝伐珠单抗治疗子宫颈癌理论上具有可行性，多项案例报告及Ⅱ、Ⅲ期临床试验也肯定了贝伐珠单抗对晚期和复发性子宫颈癌的疗效。尽管如此，贝伐珠单抗治疗子宫颈癌的临床应用仍存在许多问题待研究。首先，目前针对贝伐珠单抗临床试验中的治疗方案主要是15 mg/kg，每21 d一次，而个别病例报告中显示每周一次的小剂量贝伐珠单抗也具有较好效果，且贝伐单抗在治疗卵巢癌时，其有效剂量仅为子宫癌的一半^[40]。如何优化临床用药方案以维持或者提高治疗效果并降低治疗成本需要进一步研究。其次，需要更多的临床试验进一步探索贝伐珠单抗的安全性。为此，罗氏公司正在进行一项Ⅱ期临床试验(NCT02467907)以评估贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂治疗复发性、转移性或者难治性子宫颈癌的安全性。第三，使用贝伐珠单抗的治疗成本相对较高，是否能找到方便临床检测且敏感的疗效预测指标以指导临床用药也很重要，各种生物学标志物(如多种血浆蛋白等)对贝伐珠单抗疗效的预测作用均需更多临床研究进一步证实。最后，目前对于贝伐珠单抗的Ⅲ期临床研究均来自西方国家，而针对中国子宫颈癌患者的大型临床研究尚未见报告，明确中国患者是否具有其人群特异性，并结合中国患者的经济条件分析贝伐珠单抗的效果及其成本效益更有利于指导在中国患者的临床用药方案。

综上所述，近期的研究结果显示，贝伐珠单抗用于子宫颈癌患者治疗的前景乐观，不但美国食品药品监督管理局及欧盟均已批准将其用于治疗子宫颈癌，最新的NCCN指南也已将贝伐珠单抗联合顺铂、紫杉醇纳入复发或转移性子宫颈癌患者的一线治疗方案中。近期相关临床研究的开展会帮助我们更全面了解贝伐珠单抗引起的不良反应及其发生机制，合理做好药物应用前的评估及不良反应的预防，以安全有效并高性价比地使用贝伐珠单抗