2. 新加坡国立大学杨潞龄医学院生理系, 117597
2. Department of Physiology, Yong Loo Lin School of Medicine, National University of Singapore, 117597, Singapore
维持物质代谢的正常平衡是确保一切生命活动顺利进行的基础。真核细胞内物质的分解代谢主要通过两条途径:泛素蛋白酶体降解途径和自噬(autophagy)途径。泛素蛋白酶体途径主要选择性地降解细胞内的短效蛋白质，并以待降解蛋白质的泛素化(ubiquitination)作为标志，最终通过蛋白酶体的作用将其分解。而细胞内的长效大分子和受损的细胞器则主要通过自噬途径来降解和清除。细胞自噬是真核细胞进化中一种高度保守的过程，主要通过溶酶体的作用，对自身多余的蛋白质和受损细胞器进行清除。细胞自噬主要包括以下三种形式：巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和伴侣分子介导的自噬(chaperone-mediated autophagy)。巨自噬(以下简称自噬)是最为主要的自噬形式：体内过多或是异常的蛋白质和细胞器被双层膜包裹而形成自噬体，通过自噬体与溶酶体融合从而对包裹的内容物进行降解[1]。研究表明，正常的自噬对于维持细胞内环境的稳定及保证细胞生命活动的顺利进行十分重要。在机体的发育过程中，自噬障碍同样严重影响胚胎细胞的正常分化及胚胎发育和生长。此外，细胞自噬还与许多疾病的发生发展密切相关，如癌症、神经退行性疾病、病原微生物感染等[2]。锌作为一种必需微量元素，通过锌转运蛋白和锌指蛋白等多种酶或蛋白发挥催化和结构作用，与机体的发育、脑功能、骨骼生长、生殖健康及免疫功能等关系密切[3]。据文献报道，锌在自噬的发生发展过程中发挥了重要作用，但对于自噬在锌代谢过程中作用的研究尚处于起步阶段[4]。本文总结了当前国内外对自噬的研究进展，并重点介绍锌在细胞自噬过程中发挥的作用和细胞自噬在锌代谢中的角色以及自噬介导的锌对细胞保护作用等，并探讨锌与自噬相互调控的发生机制，以期阐明自噬、锌与疾病之间的关系。
1 自噬过程及其分子生物学机制自20世纪50年代人们在哺乳动物中首次发现了自噬的形态后，对自噬及其形成的分子机制进行了更加深入的研究，发现在哺乳动物中整个自噬过程均受到基因的严密调控，这一系列调控基因(Apg、Aut、Cvt)统一命名为“自噬相关基因”(autophagy related gene，Atg)，其产物即“自噬相关蛋白”[5]。迄今为止，已相继发现三十多种自噬相关蛋白。自噬形成的过程可分为诱导、起始、延长和成熟降解四个阶段，并经历从吞噬泡(phagophore)到自噬小体(autophagosome)再到自噬溶酶体(autolysosome)的变化过程：自噬能够被一系列的刺激因素所激活，在饥饿、氧化应激、病原体相关分子模式(PAMP)、损伤相关分子模式(DAMP)、内质网应激和线粒体损伤等情况下，高尔基体、粗面内质网上的非核糖体区域等来源的自噬体膜脱落并形成分隔膜，扩大并隔离受损细胞器，降解物和部分胞浆被包绕形成吞噬泡；分隔膜在一些自噬蛋白如微管连接蛋白轻链(LC3)的作用下逐渐延伸，将要降解的胞浆成分完全包绕，最终闭合形成自噬小体；自噬小体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体，然后与核内体和溶酶体融合成熟形成自噬溶酶体，释放溶酶体酶并降解其内成分，自噬体膜脱落后可经循环再次利用[1, 6]。
自噬的发生过程受众多信号分子严格调控，这对维持细胞内环境稳定和应对不同的外界刺激具有重要作用[1]。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作为调控自噬的关键蛋白，不仅能感受细胞内ATP水平、缺氧等多种变化信号，而且还能上调或下调自噬的发生水平[7]。在哺乳动物细胞中，ULK1/2复合物(丝/苏氨酸蛋白激酶)和Beclin1(Atg6的哺乳动物同源物)-PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)复合物是自噬发生并形成自噬泡的起始信号分子。ULK1/2复合物能够控制自噬蛋白Atg9(唯一具有跨膜域的自噬蛋白)的转运过程，从而调控自噬泡的形成[8-9]。ULK1/2复合物包括了ULK1、ULK2、mAtg13、FIP200和Atg101等蛋白。正常情况下，mTOR通过激活ULK1/2复合物的磷酸化从而阻止自噬的发生；但当细胞处于饥饿状态时，mTOR从ULK1/2复合物上脱离下来发生去磷酸化而失活，导致ULK1或ULK2激活和mAtg13、FIP200发生磷酸化，进而引发自噬[10]。Beclin1-PI3K复合物由Beclin1、Vps34、p150(Vps15的哺乳动物同源物)和磷脂酰肌醇3-磷酸PI3P(PI3K的催化产物)组成，可与多种自噬蛋白结合，从而促进或是抑制自噬的发生。Beclin1-PI3K复合物与自噬蛋白Atg14L、胚胎神经发育相关分子Ambra1、BIF-1以及UVRAG等结合后可以通过诱导自噬泡的形成促进自噬的发生；反之与Rubicon和Bcl-2结合则抑制自噬的发生。在自噬泡的扩张和延伸过程中，有两组泛素化进程起到了重要的修饰作用，即Atg5-Atg12-Atg16连接系统和Atg8/LC3-PE(磷脂酰乙醇胺)复合物系统。在这个过程中，类E1泛素活化酶Atg7和类E2泛素活化酶Atg10能促进Atg5和Atg12的结合，自噬发生时，Atg16与Atg5-Atg12结合形成Atg5-Atg12-Atg16复合物，并促进了自噬泡的延伸。同时，Atg5-Atg12-Atg16复合物还能作为E3连接酶促进LC3的类泛素化[11-12]。LC3作为哺乳动物细胞中Atg8的重要同源分子，在自噬发生时被不断招募到自噬前体上，并对自噬前体的分隔膜的延伸过程起着关键的调节作用，胞浆型LC3会酶解掉一小段多肽而转变为自噬体膜型(即LC3-Ⅱ)，因此是目前公认的一个自噬发生标志蛋白[13]。
2 锌对细胞自噬的调控作用锌是机体必需的微量元素，业已证实锌能够调控细胞周期的进程和凋亡的发生[14]。越来越多的研究表明，锌能够正向调控自噬的发生。体外实验观察到，在锌富集(20～200 μmol/L)的条件下能够提高许多由刺激剂激活的自噬水平，如由过氧化氢刺激小鼠星型胶质细胞、他莫昔芬刺激人乳腺癌细胞株MCF-7、乙醇刺激人类肝癌细胞、多巴胺作用大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤分化细胞株PC-12等诱导的自噬。反之，在由锌离子螯合剂TPEN或Chelex-100所介导的锌缺乏条件下，小鼠星型胶质细胞、人乳腺癌细胞、人类肝癌细胞中自噬均受到一定程度的抑制[15-20]。
目前，尽管已有较多研究对锌在细胞自噬中发挥调控作用的机制进行了探讨，但其确切机制尚未明确[16, 18, 21]。一些研究认为锌调控自噬与细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2密切相关，后者可被各种生长因子、离子射线和过氧化氢等磷酸化而激活，随后进入细胞核并作用于各种转录因子，从而促进相关基因的转录与表达。研究表明ERK1/2主要参与细胞的基础自噬和诱导自噬。ERK1/2至少能通过两条通路激活自噬，即磷酸化Beclin1从而激活Beclin1-PI3K复合物，以及通过促进自噬负调控蛋白mTOR的降解来诱导自噬[22]。有研究将小鼠的金属硫蛋白3基因敲除后，在过氧化氢的刺激下，小鼠的星型胶质细胞表现出较低的自噬水平[23]。金属硫蛋白是一种由微生物和植物产生的金属结合蛋白，富含半胱氨酸的短肽，对多种重金属具有高度亲和性。金属硫蛋白3是金属硫蛋白家族中的脑部特异成员，能结合锌和铜，具有重要的神经生理和神经调节功能。因而推断，在细胞氧化应激条件下，锌与金属硫蛋白结合可能是诱导自噬发生的一个重要的正向因素。此外，锌可能对Atg具有潜在或间接的调控作用。锌本身能够通过作用于金属反应转录因子(MTF-1)而促进基因的表达[24]，所以如果Atg上具有相应的MTF-1结合位点，锌便可以间接地调控自噬进程。依据生物信息学方法筛选出Atg7和DFCP1两个Atg，该基因的启动子上包含有四个MTF-1的结合位点，提示Atg7和DFCP1很可能受锌和MTF-1调控[25]，但该假设有待进一步验证。之后，有研究同样证实细胞内高水平的锌能够诱导自噬相关基因MTF-1的激活和表达[26]。有学者认为锌可能通过调控小干扰RNA的表达以及对基因进行甲基化修饰从而对自噬过程进行调控[27]。
锌指蛋白是指具有手指状结构域并结合锌离子的一类转录因子，因其能够结合某些RNA/DNA，故而对基因表达起重要的调控作用。ZNF32是最近发现的锌指蛋白，但功能尚不明确。新近研究发现ZNF32对MCF-7细胞自噬及自噬相关的细胞凋亡有影响。提高人乳腺癌细胞中ZNF32的表达，可以通过激活AKT(蛋白激酶B)/mTOR信号通路抑制自噬，进一步降低自噬相关的细胞凋亡，维持细胞的存活。相反地，通过转染小干扰RNA使ZNF32的表达受损，可以明显促进细胞自噬，进而增加自噬相关的细胞凋亡。上述提示锌离子还可以通过与锌指蛋白结合，激活AKT/mTOR信号通路，抑制细胞自噬[19]。
3 自噬在锌代谢中的作用机体锌离子过多或缺乏均会影响健康，例如胚胎期小鼠缺乏锌时，神经干细胞受损，学习记忆能力不可逆地下降，所以体内锌离子代谢的稳态平衡对维持机体正常生理功能至关重要。最新研究发现，自噬调节紊乱同样也会导致胞内锌离子代谢稳态的重大改变[15, 18]。
哺乳动物中存在两个重要锌转运蛋白家族SLC39/ZIP和SLC30/ZnT，其直接参与细胞内锌离子的稳态代谢。美国威斯康星大学Eide博士最初将SLC39A基因家族命名为ZIP家族，小鼠和人类都存在14个ZIP家族成员：ZIP1～ZIP14；而SLC30A基因家族则依据锌转运蛋白被发现的先后顺序依次命名为ZnT1、ZnT2、ZnT3等[28]。ZIP和ZnT两个锌转运蛋白家族主要参与锌离子进出细胞的运输过程。3-甲基腺嘌呤(3-methyladenin，3-MA)是一种应用广泛的细胞自噬抑制剂，通过抑制PI3K来阻断细胞吞噬。有实验发现，在癫痫新生大鼠海马区，检测到3-MA对锌转运蛋白的调控作用，表明3-MA能够抑制由癫痫引发的ZnT1、ZnT2等锌转运蛋白的表达。研究还发现，采用3-MA处理人的肝癌细胞后，锌转运蛋白ZnT10的表达也表现出相似的下调现象[29]。ZnT10作为自噬泡膜的潜在来源主要分布在细胞膜和细胞器高尔基体的膜上。值得注意的是，肝硬化、肌张力障碍、红细胞增多症等疾病均与ZnT10基因的突变有关。最新研究发现在阿尔茨海默症(通常与自噬缺陷相关)患者大脑内ZnT10基因也表现出下调状态[30]，提示通过调控自噬可以改变锌转运蛋白的表达水平。同时，越来越多的证据表明细胞自噬水平还与胞内游离态锌水平密切相关[16, 19, 23]：在三苯氧胺诱导MCF-7细胞自噬中出现游离锌在自噬小体和溶酶体上聚集的现象；在过氧化氢诱导的人星形胶质细胞自噬中也出现类似的游离锌再分布现象；而在使用自噬抑制剂3-MA后，人星形胶质细胞及肝癌细胞内的游离锌均减少。上述结果表明，细胞的自噬进程与锌转运蛋白以及胞内的锌离子代谢稳态水平密切相关。那么这一调控过程是如何实现的？Kambe[31]和Kuma等[32]的研究结果发现，在核内体及溶酶体膜上存在ZIP4、ZIP14、ZIP8、ZnT10和ZnT4等锌转运蛋白，自噬小体的膜上存在TRPML1离子通道(transient receptor potential channels)蛋白。ZIP4、ZIP14、ZIP8和TRPML1通道主要促进锌从自噬小体中转运出来；而ZnT10和ZnT4则促使游离锌转运至自噬小体内。正是这些锌转运蛋白和离子通道的存在使得自噬对锌离子代谢平衡的调控成为可能。
进一步研究表明，存在于核内体和溶酶体上的锌转运蛋白同样有可能存在于自噬溶酶体膜上，机体可以在一定情况下通过发生自噬，然后从被溶酶体降解的自噬泡及一些受损或多余的细胞器中实现锌离子回收与循环。更有意思的是，当处于锌缺乏状态时，机体发出紧急信号，自噬活动抑制，这条通过自噬机制达到锌循环利用的途径也因此中断，从而维持体内锌离子代谢的稳态。
4 锌通过自噬发挥的细胞保护作用近年来，诸多研究发现自噬具有调控脂代谢和抑制炎症及凋亡等新功能。细胞通过自噬能将脂肪滴、受损的线粒体以及被降解的p62/SQSTM1(sequestosome-1)等清除出细胞，从而防止脂肪变性和凋亡发生，在一定程度上对细胞发挥保护作用。基于此观点，发现由雷帕霉素诱导的自噬能够阻止小鼠体内由酒精引起的脂肪肝及脂肪细胞变性[33]。研究表明，自噬主要是通过抑制炎症反应和促进炎性小体的降解而发挥抗炎作用[34]。p62/SQSTM1是一类泛素化结合的折叠蛋白，在自噬调控、蛋白酶体、NF-κB等信号通路中发挥了重要的调节作用。p62通过与TNF受体相关蛋白6的结合激活NF-κB信号通路中下游的信号，促进炎症的发生。在细胞的自噬过程中，p62/SQSTM1在自噬小体的作用下被清除和降解，而p62的清除又能够阻止NF-κB和胱天蛋白酶(caspase)8的激活，从而减轻炎症反应[35]。炎性小体能够促进促炎细胞因子前体——前IL-1β和前IL-18的成熟，而自噬又能够清除炎性小体，因此，细胞可以通过诱导自噬的发生以及随后炎性小体的降解来阻止促炎细胞因子IL-1β等的成熟，从而达到抑制炎症的目的。GWAS全基因组关联分析也证实了这一作用：ATG16L基因的多态性与克罗恩病(人类的一种局限性肠炎)密切相关[36]。Caspase家族是一组存在于细胞质中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，通常以酶原的形式存在，在细胞凋亡的信号转导过程中被激活。而caspase-8则是死亡受体介导的凋亡途径中关键的启动子，是细胞凋亡发生的标志性信号。因而自噬还能通过清除p62、抑制caspase-8激活，从而抑制凋亡的发生。
锌对细胞的保护作用早已明确，因其具有抗脂质堆积、抗炎和抗凋亡等功能而备受关注[37]。新近研究还发现，在体外培养的神经元中，采用锌和多巴胺诱导发生自噬后能够阻止细胞出现凋亡和死亡[20]。此外，在小鼠的巨噬细胞中发现，锌缺乏则会诱导caspase-1激活继而巨噬细胞发生凋亡[38]。同样，在哺乳动物细胞中，锌富集能够减轻由脂多糖诱导发生的炎症反应，而锌缺乏则会增加炎症的发生水平[39]。锌缺乏导致的NF-κB信号通路的超活化很可能是由于自噬降解p62/SQSTM1等的能力受阻所致。鉴于锌在细胞自噬过程中的潜在或间接作用以及自噬对细胞的保护作用，锌对细胞的保护作用很可能是通过自噬来实现的。
5 结语随着分子生物学技术的不断发展，越来越多的证据表明，锌无论是在细胞的基础自噬还是诱导性自噬的过程中均发挥了十分重要的作用。锌富集能够增强各种刺激因子诱导的自噬水平，而锌缺乏则造成自噬受限。反过来，自噬的调节紊乱同样也会导致胞内锌离子代谢稳态的重大改变。此外，锌还可以通过自噬而发挥其对细胞的保护性功能。可见，机体正是通过这种复杂的交互作用及相互间的协调平衡以维持生理功能的稳定。
锌作为机体的重要微量元素，而自噬作为真核细胞中重要的物质降解过程，两者之间的关系和相互作用的机制正在被逐渐认识和解析。众所周知，炎症分为慢性炎症和急性炎症，慢性炎症通常与糖尿病、肿瘤、血管性疾病相关；而急性炎症能清除有害物质并一定程度上保护了机体。但锌在不同条件下对于两种炎症的作用尚不明确，有待于进一步研究。尽管目前对于自噬在细胞存活或死亡中扮演的角色仍存在争议，锌依赖于自噬在肿瘤的发生发展、免疫性疾病、神经退行性疾病和代谢性疾病中的作用和意义也有待明确，但这些研究的意义却很重大，因为这不仅拓宽了人们对于锌代谢稳态机制的认识视野，而且还为依赖于自噬的临床治疗手段提供了新的思路。众多研究已经证明锌与自噬之间相互影响，同时还可通过一定的途径对细胞产生抗炎、抗凋亡等保护性作用，但对于人类是否可以通过增加锌的摄入量来增加自噬水平从而抵抗炎症和抗衰老仍无法定论，尚有待于大量的体内外实验验证。锌与自噬相互作用的认识更加深入，必将对人类预防疾病和维护健康产生深刻影响。
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