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非全身型幼年特发性关节炎患儿外周血T辅助细胞1/2细胞因子水平分析
姜丽娇1,2, 卢美萍1, 郭莉1, 吴建强1, 邹丽霞1, 徐益萍1     
1. 浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫变态反应科, 浙江 杭州 310003 ;
2. 浙江省台州医院儿科, 浙江 临海 317000
摘要: 目的 分析非全身型幼年特发性关节炎(SOJIA)患儿外周血T辅助细胞1/2(Th1/Th2)细胞因子水平变化特点,了解相关病理机制,以期为治疗决策提供依据。 方法 收集2012年11月至2015年5月浙江大学医学院附属儿童医院活动期非SOJIA患儿41例(非SOJIA组,n=41)的临床资料,其中多关节炎型11例,少关节炎型10例,附着点炎型20例。采用流式细胞术检测患儿血清IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α和γ干扰素水平,并与同期85例活动期SOJIA患儿及202名健康体检儿童(正常对照组,n=202)比较,同时分析非SOJIA患儿血清细胞因子水平与红细胞沉降率、C反应蛋白的相关性。 结果 与正常对照组比较,非SOJIA组患儿血清IL-2、IL-6、γ干扰素升高(2.9 pg/mL与2.6 pg/mL,9.9 pg/mL与6.4 pg/mL,6.3 pg/mL与5.1 pg/mL,均P < 0.05),而TNF-α、IL-10降低(2.7 pg/mL与3.9 pg/mL,2.9 pg/mL与7.1 pg/mL,均P < 0.01);与SOJIA组比较,非SOJIA组IL-6、IL-10降低(9.9 pg/mL与33.5 pg/mL,2.9 pg/mL与4.1 pg/mL,均P < 0.01),IL-4、γ干扰素升高(3.1 pg/mL与2.3 pg/mL,6.3 pg/mL与4.4 pg/mL,均P < 0.05)。同时非SOJIA组附着点炎型、多关节炎型患儿血清IL-6水平高于少关节炎型(12.7 pg/mL、11.0 pg/mL与4.2 pg/mL,均P < 0.05);附着点炎型患儿血清IL-6、TNF-α水平与超敏CRP呈正相关。 结论 非SOJIA患儿Th1/Th2细胞因子失衡且Th1细胞占优势,血清IL-6可能参与非SOJIA的发病机制。
关键词: 关节炎, 幼年型类风湿/病理生理学     Th1细胞/免疫学     Th2细胞/免疫学     干扰素Ⅱ型/血液     细胞因子类/血液     肿瘤坏死因子α/血液     白细胞介素类/血液    
Serum levels of Th1/Th2 cytokines in children with non-systemic juvenile idiopathic arthritis
JIANG Lijiao1,2, LU Meiping1, GUO Li1, WU Jianqiang1, ZOU Lixia1, XU Yiping1     
1. Department of Rheumatology Immunology & Allergy, the Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310003, China ;
2. Department of Pediatrics, Zhejiang Taizhou Hospital, Linhai 317000, Zhejiang Province, China
Corresponding author: LU Meiping, E-mail:meipinglu@126.com; http://orcid.org/0000-0002-3264-6397
Abstract: Objective To investigate the serum levels of Th1/Th2 cytokines in children with non-systemic juvenile onset idiopathic arthritis (non-SOJIA). Methods Clinical data of 41 children with non-SOJIA, including 11 cases of polyarthritis, 10 cases of oligoarthritis and 20 cases of enthesitis related JIA (ERA), admitted in Children's Hospital of Zhejiang University School of Medicine during November 2012 and May 2015 were retrospectively analyzed. Serum levels of Th1/Th2 cytokines including IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α and IFN-γ were measured by flow cytometry in patients with non-SOJIA, and compared with those in patients with SOJIA (SOJIA group, n=85) and healthy children (control group, n=202); their correlations with erythrocyte sedimentation rate and C reactive protein and CRP were analyzed. Results Compared with the healthy control group, serum levels of IL-2, IL-6 and IFN-γ were significantly increased in patients with non-SOJIA (2.9 vs. 2.6 pg/mL, 9.9 vs. 6.4 pg/mL, 6.3 vs. 5.1 pg/mL, allP < 0.05), while levels of TNF-α and IL-10 were significantly decreased (2.7 vs. 3.9 pg/mL, 2.9 vs. 7.1 pg/mL, both P < 0.01). Compared with the SOJIA group, serum levels of IL-6 and IL-10 were significantly decreased in patients with non-SOJIA (9.9 vs. 33.5 pg/mL, 2.9 vs. 4.1 pg/mL, both P < 0.01), while levels of IL-4 and IL-10 were significantly increased (3.1 vs. 2.3 pg/mL, 6.3 vs. 4.4 pg/mL, both P < 0.05). Serum levels of IL-6 in patients with polyarthritis or ERA were higher than that in patients with oligoarthritis (12.7 and 11.0 vs. 4.2 pg/mL, both P < 0.05). A positive correlation of IL-6 or TNF-α level with C reactive protein was observed in patients with ERA. Conclusions The results indicate that Th1/Th2 imbalance and Th1 predominance may exist in children with non-SOJIA; and IL-6 may be involved in the pathogenesis of non-SOJIA children with polyarthritis.
Key words: Arthritis, juvenile rheumatoid/physiopathology     Th1 cells/immunology     Th2 cells/immunology     Interferon type II/blood     Cytokines/blood     Tumor necrosis factor-alpha /blood     Interleukins/blood    

幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是较为常见的导致残疾的儿童期风湿性疾病,目前发病机制尚不明确。JIA临床异质性较强,2001年国际风湿病学联盟(ILAR)将其分为七种亚型,包括全身型JIA (systemic onset JIA, SOJIA)、少关节炎型JIA、类风湿因子阴性多关节炎型JIA、类风湿因子阳性多关节炎型JIA、银屑病相关型JIA、附着点炎型JIA和未分化型JIA [1]。细胞因子的研究对了解JIA的发病机制及治疗非常重要,近年来,用生物制剂治疗JIA患者取得了重大进展也证实了这一点。已有研究表明,SOJIA有别于其他亚型,是一种自身炎症性疾病,细胞因子如IL-6、IL-1β而非TNF-α在SOJIA中起重要作用,传统的TNF-α拮抗剂对SOJIA疗效有限[2-3]。郭莉等[4]研究表明,SOJIA患儿IL-6明显升高,IL-10降低。如果将全身型以外的另外几种亚型称为非SOJIA,国内外关于非SOJIA患者外周血细胞因子水平研究报道较少。本文通过分析常见非SOJIA患儿血清T辅助细胞1/2(T helper 1/2, Th1/Th2)细胞因子特点,旨在为本病的临床治疗提供依据。

1 对象与方法 1.1 研究对象

将2012年1月至2015年5月在浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫变态反应科就诊的41例活动期非SOJIA患儿纳入研究,其中男性21例,女性20例,年龄1.3~15.8岁,平均年龄(7.78±3.45)岁。非SOJIA组包括多关节炎型11例、少关节炎型10例、附着点炎型20例。同期住院初诊为SOJIA患儿85例作为SOJIA组及201名健康体检儿童作为正常对照组。SOJIA组男性41例,女性44例,年龄0.83~14.26岁,平均年龄(7.37±3.68)岁;正常对照组男性100名,女性102名,年龄1.25~14.92岁,平均年龄(7.68±3.24)岁。所有JIA患儿均符合2001国际风湿病联盟专家制定的诊断标准[1],同时排除肝肾功能不全、全身炎症性疾病、近期感染、肿瘤和应用过激素、免疫抑制剂等患儿。非SOJIA组、SOJIA组及正常对照组之间性别构成、平均年龄差异均无统计学意义(均P>0.05)。三组儿童家长均签署知情同意书。

1.2 流式细胞术检测外周血细胞因子水平

所有JIA患儿入院当天和正常对照组体检当天收集外周血2 mL,分离血清,应用流式细胞微球芯片技术捕获Th1/Th2细胞因子试剂盒Ⅱ(BDTMCBA Human TH1/TH2 Cytokine Kit Ⅱ,美国BD Biosciences产品)和FACSCalibur流式细胞仪(美国BD公司)检测Th1相关细胞因子γ干扰素、IL-2、IL-6、TNF-α和Th2相关细胞因子IL-4、IL-10。六种细胞因子的检测下限为1.0 pg/mL,上限为5000.0 pg/mL。

1.3 其他炎症指标检测

所有JIA患儿入院当天常规检测外周血白细胞、中性粒细胞比例、血红蛋白、血小板计数、超敏C反应蛋白和红细胞沉降率,其正常范围:白细胞(4~10)×109/L,中性粒细胞比例50%~75%,血红蛋白110~155 g/L,血小板(100~400)×109/L,超敏C反应蛋白 < 8 mg/L,红细胞沉降率0~20 mm/h。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0进行统计学分析,计量资料不成正态分布采用中位数(范围)[M(Min~Max)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验,各指标间的相关性分析采用Pearson相关因素分析,P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 非SOJIA患儿血清Th1/Th2细胞因子分析

与正常对照组比较,非SOJIA组IL-2、IL-6、γ干扰素升高[分别2.9(1.0~7.4)与2.6(1.1~4.8)pg/mL、9.9(1.5~224.4)与6.4(2.8~26.6) pg/mL、6.3(2.2~17.6)与5.1 (1.9~12.3)pg/mL,均P < 0.05],IL-10、TNF-α降低[2.9(1.1~14.0)与7.1(3.4~20.5) pg/mL、 2.7(1.0~10.5)与3.9(1.7~13.1)pg/mL,均P < 0.01)],IL-4水平差异无统计学意义(P>0.05);SOJIA组IL-6升高[33.5(1.9~5000.0)与6.4(2.8~26.6)pg/mL],P < 0.01),IL-4、IL-10、TNF-α降低[2.3 (0.6~5.6)与2.9 (1.9~12.3)pg/mL,P < 0.05;4.1(1.1~14.0)与7.1(3.4~20.5) pg/mL,P < 0.01; 2.6(1.0~80.3)与3.9(1.7~13.1)pg/mL,P < 0.05]。与SOJIA组比较,非SOJIA组IL-6、IL-10降低[9.9(1.5~224.4)与33.5(1.9~5000.0)pg/mL、2.9(1.1~14.0)与[4.1(1.1~14.0) pg/mL,均P < 0.01],IL-4、γ干扰素升高[3.1 (0.4~7.1)与2.3 (0.6~5.6) pg/mL、6.3(2.2~17.6)与4.4(1.4~329.6) pg/mL,均P < 0.05],IL-2、TNF-α差异无统计学意义(均P>0.05)。见图 1。与正常对照组比较,非SOJIA组患儿IL-4/γ干扰素比值减小,差异有统计学意义(P < 0.01)。

非SOJIA组与正常对照组比较,*P < 0.05;SOJIA组与正常对照组比较,P < 0.05;非SOJIA组与SOJIA组比较,P < 0.05. 图 1 非SOJIA、SOJIA患儿血清Th1/Th2细胞因子水平分析 Fig. 1 Comparison of serum Th1/Th2 cytokine levels in non-SOJIA and SOJIA patients
2.2 非SOJIA各亚型患儿血清Th1/Th2细胞因子水平比较

与少关节炎型比较,附着点炎型、多关节炎型患儿血清IL-6水平较高,差异有统计学意义(均P < 0.05),各亚型其余细胞因子水平差异无统计学意义。见表 1

表 1 不同亚型非SOJIA患儿Th1/Th2细胞因子水平比较 Table 1 Comparison of serum Th1/Th2 levels in patients with different subtypes of non-SOJIA
[M(Min~Max),pg/mL)]
亚型 n IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 TNF-α γ干扰素
多关节炎型 11 3.4(1.0~7.3) 3.2(1.7~4.3) 11.0(1.5~45.5)# 3.0(2.4~14.0) 2.6(1.0~10.5) 6.2(2.2~17.6)
少关节炎型 10 2.7(2.3~6.7) 2.9(2.2~8.8) 4.2(2.2~6.6) 3.6(1.6~5.8) 2.7(1.0~4.4) 6.3(5.0~12.0)
附着点炎型 21 2.9(1.0~7.4) 3.1(1.8~5.1) 12.7(3.8~224.4)* 2.5(1.1~9.9) 2.9(1.0~9.8) 7.1(3.2~17.3)
附着点炎型与少关节炎型比较,* P < 0.05;多关节炎型与少关节炎型比较,# P < 0.05.
2.3 不同亚型非SOJIA患儿血清Th1/Th2细胞因子水平与红细胞沉降率、超敏C反应蛋白的相关性分析

附着点炎型患儿血清IL-6、γ干扰素水平与超敏反应蛋白呈正相关,其余细胞因子与红细胞沉降率、超敏C反应蛋白相关性不明显。见表 2

表 2 不同亚型非SOJIA患儿Th1/Th2细胞因子与超敏C反应蛋白、红细胞沉降率相关性分析 Table 2 Correlation analysis of serum Th1/Th2 cytokines and C reactive protein or erythrocyte sedimentation rate in patients with different subtypes of non-SOJIA
组别 n IL-2 IL-4 IL-6 IL-6 TNF-α γ干扰素
r P r P r P r P r P r P
多关节炎型 11 CRP 0.721 0.019 -0.442 0.201 -0.320 0.367 0.413 0.236 0.306 0.390 0.436 0.208
ESR 0.563 0.090 -0.688 0.028 -0.093 0.799 -0.117 0.747 -0.419 0.228 0.286 0.422
少关节炎型 10 CRP -0.308 0.420 -0.279 0.466 -0.202 0.603 -0.355 0.348 -0.025 0.294 -0.394 0.949
ESR -0.146 0.709 -0.042 0.915 -0.060 0.827 -0.559 0.117 -0.441 0.239 -0.437 0.235
附着点炎型 20 CRP -0.086 0.734 0.357 0.145 0.801 0 0.370 0.131 0.445 0.064 0.487 0.040
ESR -0.479 0.044 0.325 0.188 0.307 0.215 -0.148 0.557 -0.381 0.119 0.284 0.253
CRP:超敏C反应蛋白,ESR:红细胞沉降率.
3 讨论

Th1/Th2是体内最为经典的辅助性T细胞。Th1分泌的细胞因子主要包括γ干扰素、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α等,Th2分泌的细胞因子主要包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等。已有研究表明,类风湿关节炎发病机制与Th1/Th2失衡以及Th17分泌的细胞因子IL-17等密切相关[4-7]。而关于JIA尤其是非SOJIA患儿Th1/TH2细胞因子水平的特点少有报道。本文研究结果提示,非SOJIA组患儿IL-6、IL-10低于SOJIA组,但血清IL-2、IL-6、γ干扰素水平高于正常对照组;而血清TNF-α、IL-10水平不但没有升高,反而低于正常对照组。另外,IL-6水平在不同亚型非SOJIA患儿之间存在差异,以附着点炎型最高,多关节炎型次之,少关节炎型较低;其中附着点炎型非SOJIA患儿IL-6、TNF-α水平与超敏C反应蛋白呈正相关。

IL-6由单核细胞、T淋巴细胞及纤维母细胞产生。IL-6不但能诱导肝细胞产生急性期蛋白,激活补体,诱导促炎性细胞因子释放, 刺激中性粒细胞趋化, 加强炎性反应,还可以诱导B淋巴细胞分化和产生抗体,介导类风湿关节炎患者产生自身抗体和类风湿因子[8]。目前人源化IL-6受体拮抗剂在类风湿关节炎和SOJIA患者的有效应用,进一步证实了IL-6在类风湿关节炎及SOJIA发病机制中的作用[9],这与本研究中SOJIA患儿IL-6水平升高相符。本研究结果还显示,非SOJIA患儿外周血中IL-6表达水平升高,与Stagi等[10]报道一致;并且外周血中IL-6表达水平以附着点炎型最高,多关节炎型次之,少关节炎型较低,其中附着点炎型非SOJIA患儿IL-6水平与超敏C反应蛋白呈正相关。临床上,附着点炎型和多关节炎型患儿急性活动期除关节症状外,常有发热、乏力、倦怠等全身症状,以及超敏C反应蛋白、红细胞沉降率等炎症指标的升高,表明IL-6可能参与非SOJIA的发病机制,非SOJIA患儿外周血IL-6水平的高低对估计病情活动可能有一定帮助。这也提示针对IL-6受体的拮抗剂有望用于非SOJIA的治疗,尤其是附着点炎型和多关节炎型JIA。

TNF-α主要由单核巨噬细胞产生,是具有多项生物学效应的细胞因子。TNF-α可通过促进破骨细胞的生成,提高破骨细胞的活性和/或延长破骨细胞的存活期,在类风湿关节炎局灶性骨侵蚀的发病机制中起重要作用。类风湿关节炎滑膜组织细胞可以产生大量IL-1和TNF-α等细胞因子。JIA关节液TNF-α浓度明显高于血清TNF-a水平[11-15]。近年来,针对TNF-α受体融合蛋白抑制剂或TNF-α单克隆抗体治疗类风湿关节炎或JIA已取得一定疗效,能明显改善类风湿关节炎或JIA症状,减轻疾病活动[15]。但是,本研究结果却显示,非SOJIA组患儿血清TNF-α水平并没有上升,反而低于正常对照组,原因尚不明确。推测可能与血清TNF半衰期仅有数分钟[16]有关。本研究结果结合文献表明,JIA患儿血清TNF-α水平并不能代表滑膜或关节液TNF-α浓度,血清TNF-α水平不能作为TNF-α拮抗剂治疗JIA的参考指标。

γ干扰素主要参与Th1细胞介导的免疫应答,γ干扰素活性增加可致关节局部出现炎症反应。在本研究中,非SOJIA组的γ干扰素较正常对照组升高,IL-4变化不大,IL-4/γ干扰素比值降低。结合Wedderburn等[17]报道多关节炎型或少关节炎型JIA患儿滑膜液IL-4/γ干扰素比值较外周血降低的结果,提示非SOJIA存在Th1/Th2免疫失衡,其中Th1细胞占优势。

作为Th2细胞相关细胞因子,IL-4通过提高mRNA降解率来抑制促炎性细胞因子的合成,抑制TNF-α、IL-6、IL-8的活性,控制炎症反应,具有保护软骨和关节下骨及其他关节组织完整性的作用[18]。IL-10具有免疫抑制和抗炎作用,通过下调巨噬细胞的抗原提呈功能,从而抑制Thl细胞产生细胞因子(TNF-α、IL-2、γ干扰素)及前列腺素E2[19]。虽然IL-10也可通过多种方式提高B淋巴细胞的活性,分泌多种抗体,但在类风湿关节炎疾病模型中,IL-10主要起免疫抑制作用[20]。本研究结果显示,非SOJIA患儿血清IL-4水平变化不明显,而IL-10水平下降,表明IL-10减少可能与JIA发病有关,具体机制有待进一步研究。

综上所述,虽然非SOJIA患儿血清IL-6、IL-10水平较SOJIA低,但非SOJIA患儿血清IL-6、γ干扰素、IL-2高于正常对照组,而IL-10和TNF-α低于正常对照组,存在Th1/Th2细胞因子失衡、Th1细胞占优势的特点。而且,附着点炎型、多关节炎型非SOJIA患儿血清IL-6水平高于少关节炎型SOJIA患儿,提示IL-6可能参与非SOJIA的发病机制。本研究尚存在一定局限性,如病例数有限,由于标本来源困难无法检测治疗后、关节滑膜液细胞因子浓度等,因此,上述结论有待将来更大样本及更深入的研究证实。

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文章信息

姜丽娇, 卢美萍, 郭莉, 吴建强, 邹丽霞, 徐益萍
JIANG Lijiao, LU Meiping, GUO Li, WU Jianqiang, ZOU Lixia, XU Yiping
非全身型幼年特发性关节炎患儿外周血T辅助细胞1/2细胞因子水平分析
Serum levels of Th1/Th2 cytokines in children with non-systemic juvenile idiopathic arthritis
浙江大学学报(医学版), 2016, 45(3): 281-286
Journal of Zhejiang University(Medical Sciences), 2016, 45(3): 281-286.
http://dx.doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2016.05.11

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收稿日期: 2016-01-11
接受日期: 2016-04-22
基金项目: 国家自然科学基金(81270067)
第一作者: 姜丽娇(1982-), 女, 学士, 主治医师, 从事儿童风湿免疫学研究; E-mail:jianglijiao@enzemed.com; http://orcid.org/0000-0001-7511-0093
通讯作者: 卢美萍(1966-), 女, 博士, 主任医师, 硕士生导师, 从事呼吸系统、风湿免疫过敏性疾病研究; E-mail:meipinglu@126.com; http://orcid.org/0000-0002-3264-6397

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