2. 浙江医院健康管理中心, 浙江 杭州 310013 ;
3. 浙江大学医学院附属第二医院检验科, 浙江 杭州 310009
2. Health Management Center, Zhejiang Hospital, Hangzhou 310013, China ;
3. Department of Clinical Laboratory, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China
糖尿病心血管病变是2型糖尿病患者常见严重并发症和首要死亡原因。与非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加2～4倍[1-2]，且发病年龄更早、病变更严重、预后更差。代谢综合征是以糖代谢异常(糖尿病或糖代谢调节受损)、高血压、血脂异常、中心性肥胖等多种主要疾病或危险因素在个体聚集为特征的一组临床症候群[3]。在普通人群中，代谢综合征是发生心血管疾病的高危因素，与非代谢综合征患者比较，其心血管疾病发病率增加[4]。代谢综合征是否进一步增加2型糖尿病患者的心血管疾病风险，国外研究结果不完全一致[5-8]，国内鲜有相关研究。Framingham心血管危险评分(Framingham risk score，FRS)来源于美国Framingham心脏病研究，其根据胆固醇水平和非胆固醇因素计算，可预测未来10年内发生心血管事件的可能性[9]，是一种简化的心血管疾病的预测工具。本研究采用FRS探讨2型糖尿病患者合并代谢综合征对未来10年心血管风险的影响。
1 对象与方法 1.1 研究对象选取2008年5月至2013年4月在浙江大学医学院附属第二医院住院治疗的2型糖尿病患者，均符合1999年WHO糖尿病的诊断及分型标准，排除1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病，共1786例2型糖尿病患者；进一步排除合并冠心病患者78例(男性41例，女性37例)。最终1708例纳入统计，其中男性902例、女性806例，年龄20～79岁，平均年龄(57.1±11.8)岁；诊断糖尿病时间为3d～45年，平均6.0(2.0，11.0)年。
1.2 资料收集方法由专业医务人员详细询问病史，包括糖尿病、高血压病、高脂血症、冠心病病史及治疗情况，吸烟状态，按照标准的体检方法测量身高、体质量、腰围、血压，并计算体质指数。
禁食8 h后采集空腹(上午6：00至9：00)静脉血，采用AU5400全自动生化分析仪(美国Beckman coulter公司生产)检测空腹血糖、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。采用HLC-723G8全自动糖化血红蛋白分析仪(日本TOSOH公司生产)检测糖化血红蛋白(HbA1c)。采用centaurXP化学发光免疫分析仪(德国SIEMENS公司生产)测定空腹c肽。
1.3 代谢综合征诊断标准采用美国胆固醇教育计划成人教育组Ⅲ(ATPⅢ)2005亚洲标准[10]，符合下列三项及以上改变者诊断为代谢综合征：①腹型肥胖：腰围≥90 cm(男性)、腰围≥80 cm(女性)；②高甘油三酯血症：血甘油三酯水平超过1.7 mmol/L，或已接受相应治疗；③血HDL-C降低：男性低于1.04 mmol/L，女性低于1.29 mmol/L；④血压：收缩压/舒张压≥130 mm Hg/85 mm Hg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压；⑤高血糖：空腹血糖≥5.6 mmol/L，或已接受相应治疗或此前已诊断2型糖尿病。
1.4 Framingham心血管危险评分评估采用Framingham心脏病研究FRS[9]，根据胆固醇水平和非胆固醇因素预测成年人未来10年内发生冠心病事件的可能性。主要研究因素包括年龄、收缩压、吸烟状态、胆固醇和HDL-C。根据FRS结果查出对应的10年心血管疾病危险，将患者分为低、中、高危(＞20%为高危，10%～20%为中危，＜10%为低危)。
1.5 统计学方法所有数据采用SPSS 13.0统计软件进行处理。计量资料以均数±标准差(x±s)或中位数(四分位数)[M(Q25，Q75)]表示，两组间比较采用独立样本t检验，方差不齐者采用非参数检验。两组间率的比较采用卡方检验。多组间比较采用非参数检验-K多个独立样本检验(Kruskal-Wallis检验)。采用Spearman相关分析分析病程和心血管疾病危险因素及10年心血管疾病风险的相关性。采用二元logistic回归分析判断代谢综合征组分对10年心血管疾病危险中高危发生的风险。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.12 型糖尿病患者是否合并代谢综合征一般资料与生化指标比较女性患者年龄、病程、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C均大于男性(均P < 0.01)，腰围、体质量、身高、体质指数、舒张压、HbA1c均小于男性(均P < 0.05)，而收缩压、空腹血糖、空腹c肽、甘油三酯差异无统计学意义(均P > 0.05)。男性2型糖尿病患者中，合并代谢综合征患者腰围、体质量、身高、体质指数、血压、空腹血糖、空腹c肽、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C均高于未合并代谢综合征患者(均P < 0.05)，HDL-C低于未合并代谢综合征患者(P < 0.01)；而两组间年龄、病程、HbA1c差异均无统计学意义(均P > 0.05)。女性2型糖尿病患者中，合并代谢综合征患者年龄、腰围、体质量、体质指数、血压、空腹c肽、总胆固醇、甘油三酯和LDL-C均高于未合并代谢综合征患者(均P < 0.05)，HDL-C低于未合并代谢综合征患者(P < 0.01)，而病程、身高、空腹血糖、HbA1c差异均无统计学意义(均P > 0.05)，见表 1。两者降血糖药物和降血压药物使用见表 1。提示合并代谢综合征患者具有更多心血管危险因素，降血压药物的使用高于未合并代谢综合征患者。
| [(x±s)或[M(Q25，Q75)]或n(%)] | ||||||
| 因素 | 男性 | 女性 | ||||
| 未合并代谢综合征(n=326) | 合并代谢综合征(n=576) | 合计(n=902) | 未合并代谢综合征(n=144) | 合并代谢综合征(n=662) | 合计(n=806) | |
| 年龄(岁) | 55.8±11.9 | 55.3±12.4 | 55.5±12.2 | 55.4±12.4 | 59.6±10.6** | 58.9±11.1## |
| 病程(年) | 6.0(1.5，10.0) | 5.0 (1.0，10.0) | 5.5(1.0，10.0) | 7.5(2.0，12.0) | 8.0(3.0，12.3) | 8.0(3.0，12.0)## |
| 腰围(cm) | 81.7±6.4 | 93.1±8.9** | 89.0±9.8 | 75.1±7.4 | 88.6±9.1** | 86.2±10.2## |
| 体质量(kg) | 62.2±7.9 | 73.9±11.0** | 69.7±11.5 | 50.3±7.6 | 60.7±10.0** | 58.8±10.4## |
| 身高(cm) | 168.3±5.4 | 169.9±7.2** | 169.3±6.7 | 157.2±5.1 | 157.3±5.4 | 157.3±5.4## |
| 体质指数(kg/m2) | 22.0±2.5 | 25.6±4.6** | 24.3±4.3 | 20.3±2.6 | 24.5±3.5** | 23.7±3.7## |
| 收缩压(mm Hg) | 131.4±19.9 | 139.3±19.7** | 136.4±20.1 | 126.4±19.6 | 140.3±19.7** | 137.8±20.4 |
| 舒张压(mm Hg) | 79.4±11.5 | 84.8±11.2** | 82.8±11.6 | 76.0±9.5 | 82.9±10.6** | 81.7±10.7# |
| 空腹血糖(mmol/L) | 9.1±4.0 | 9.7±4.1* | 9.5±4.1 | 8.8±3.8 | 9.2±3.6 | 9.1±3.7 |
| 空腹c肽(nmol/L) | 0.5(0.3，1.1) | 0.9(0.5，1.8)** | 0.8(0.4，1.6) | 0.6(0.3，1.0) | 0.9(0.5，1.8)** | 0.8(0.5，1.6) |
| 糖化血红蛋白 | 10.0±2.6 | 9.7±2.4 | 9.8±2.5 | 9.8±2.6 | 9.4±2.3 | 9.4±2.3# |
| 总胆固醇(mmol/L) | 4.3±1.1 | 4.6±1.2** | 4.5±1.2 | 4.6±1.1 | 4.8±1.2* | 4.8±1.1## |
| 甘油三酯(mmol/L) | 1.1(0.8，1.4) | 1.9(1.4，2.7)** | 1.5(1.1，2.1) | 1.1(0.8，1.4) | 1.8(1.3，2.5)** | 1.6(1.1，2.3) |
| HDL-C(mmol/L) | 1.4±0.3 | 1.1±0.3** | 1.2±0.3 | 1.5±0.3 | 1.3±0.3** | 1.3±0.3## |
| LDL-C(mmol/L) | 2.6±0.9 | 3.1±1.0** | 2.9±1.0 | 2.6±0.8 | 3.1±0.9** | 3.0±0.9## |
| 降血糖药物使用 | ||||||
| 未使用药物 | 63(19.3) | 126(21.9) | 189(21.0) | 19(13.2) | 78(11.8) | 97(12.0) |
| 仅口服药物 | 123(37.7) | 232(40.3) | 355(39.3) | 74(51.4) | 307(46.4) | 381(47.3) |
| 胰岛素 | 140(43.0) | 218(37.8) | 358(39.7) | 51(35.4) | 277(41.8) | 328(40.7) |
| 降血压药物使用 | ||||||
| 使用降压药物 | 81(24.8) | 267(46.4)** | 348(38.6) | 26(18.1) | 365(55.1)** | 391(48.5)## |
| 使用ARB或ACEI | 35(10.7) | 134(23.3)** | 169(18.7) | 15(10.4) | 189(28.5)** | 204(25.3)## |
| HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇，ARB：血管紧张素受体阻滞药，ACEI：血管紧张素转换酶抑制药．与同性别的未合并代谢综合征组比较，*P < 0.05，**P < 0.01；与男性比较，#P < 0.05，##P < 0.01. | ||||||
男性10年心血管疾病风险高于女性。男性2型糖尿病合并代谢综合征患者的高血压FRS、总胆固醇FRS、HDL-C FRS、FRS总评分、10年心血管疾病风险均高于未合并代谢综合征患者(均P < 0.01)，年龄FRS和吸烟FRS差异均无统计学意义(均P > 0.05)；女性患者年龄FRS、高血压FRS、HDL-C FRS、FRS总评分、10年心血管疾病风险均高于未合并代谢综合征患者(均P < 0.01)，吸烟FRS和总胆固醇FRS差异均无统计学意义(均P > 0.05)，见表 2。提示男女性合并代谢综合征患者FRS总评分和10年心血管疾病风险均高于未合并代谢综合征患者。
| [M(Q25，Q75)] | ||||||
| 因素 | 男性 | 女性 | ||||
| 未合并代谢综合征(n=326) | 合并代谢综合征(n=576) | 合计(n=902) | 未合并代谢综合征(n=144) | 合并代谢综合征(n=662) | 合计(n=806) | |
| Framingham组分 | ||||||
| 年龄FRS | 8.0(3.0，10.3) | 8.0(3.0，10.0) | 8.0(3.0，10.0) | 8.0(3.0，10.0) | 10.0(6.0，12.0)* | 8.0(6.0，12.0) |
| 高血压FRS | 1.0(0.0，1.0) | 1.0(1.0，2.0)* | 1.0(1.0，2.0) | 1.0(0.0，2.0) | 3.0(2.0，5.0)* | 3.0(1.0，5.0) |
| 吸烟FRS | 0.0(0.0，3.0) | 0.0(0.0，3.0) | 0.0(0.0，3.0) | 0.0(0.0，0.0) | 0.0(0.0，0.0) | 0.0(0.0，0.0) |
| 总胆固醇FRS | 0.0(0.0，2.0) | 1.0(0.0，3.0)* | 1.0(0.0，3.0) | 1.0(0.0，3.0) | 1.0(0.0，3.0) | 1.0(0.0，3.0) |
| HDL-C FRS | 1.0(0.0，1.0) | 2.0(1.0，2.0)* | 1.0(0.0，2.0) | 0.0(0.0，0.0) | 1.0(0.0，1.0)* | 1.0(0.0，1.0) |
| FRS总评分 | 11.0(9.0，13.0) | 13.0(10.0，15.0)* | 12.0(9.0，14.0) | 12.0(6.0，14.8) | 15.0(12.0，18.0)* | 14.0(11.0，18.0) |
| 10年心血管疾病风险(%) | 8.0(5.0，12.0) | 12.0(6.0，20.0)* | 10.0(5.0，16.0) | 1.0(0.0，2.8) | 3.0(1.0，6.0)* | 2.0(1.0，6.0)# |
| FRS: Framingham心血管危险评分．与同性别的未合并代谢综合征组比较，* P < 0.01；与男性合计比较，# P < 0.01. | ||||||
在男性患者中，代谢综合征组分数每增加1个，10年心血管疾病风险中高危比值比(OR)为1.360(95%CI:1.206～1.535，P﹤0.01)；女性患者代谢综合征组分数每增加1个，10年心血管疾病风险中高危OR为1.694(95%CI:1.359～2.112，P﹤0.01)。提示2型糖尿病患者随着合并代谢综合征组分增多，FRS总评分和10年心血管疾病风险逐渐增加，见表 3。
| [M(Q25，Q75)] | ||||||
| 组分数目 | 男性 | 女性 | ||||
| n | FRS | 10年心血管风险(%) | n | FRS | 10年心血管风险(%) | |
| 1个 | 74 | 9.5(7.0, 12.0) | 5.5(3.0, 10.0) | 25 | 6(2.0, 10.5) | 0.0(0.0, 1.0) |
| 2个 | 252 | 12.0(9.0, 14.0) | 10.0(5.0, 16.0) | 119 | 12.0(8.0, 15.0) | 1.0(0.0, 3.0) |
| 3个 | 264 | 12.0(10.0, 14.0) | 10.0(6.0, 16.0) | 225 | 14.0(11.0, 17.0) | 2.0(1.0, 5.0) |
| 4个 | 264 | 12.0(10.0, 14.0) | 10.0(6.0, 16.0) | 225 | 14.0(11.0, 17.0) | 2.0(1.0, 5.0) |
| 5个 | 97 | 14.0(10.0, 16.0) | 16.0 (6.0, 25.0) | 180 | 16.0(13.0, 19.0) | 4.0(2.0, 8.0) |
| χ2值 | 68.0 | 67.9 | 97.4 | 95.8 | ||
| P值 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | ||
在男女性2型糖尿病患者中，糖尿病病程与患者年龄、收缩压、10年心血管疾病风险均呈正相关(P﹤0.01)。在男性2型糖尿病患者中，糖尿病病程与HDL-C呈正相关(均P﹤0.05)，与总胆固醇、甘油三酯、LDL-C均呈负相关(均P﹤0.01)。在女性2型糖尿病患者中，糖尿病病程与总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C无明显相关性(均P > 0.05)，见表 4。提示糖尿病病程越长，10年心血管疾病风险越大。
| 危险因素 | 男性 | 女性 |
| 年龄 | 0.346** | 0.292** |
| 收缩压 | 0.217** | 0.183** |
| 总胆固醇 | -0.105** | 0.016 |
| 甘油三酯 | -0.167** | -0.024 |
| HDL-C | 0.086* | 0.011 |
| LDL-C | -0.129** | 0.023 |
| 10年心血管疾病风险 | 0.241** | 0.281** |
| HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇.* P < 0.05，** P < 0.01. | ||
2型糖尿病是全世界最常见的代谢性疾病，随着生活水平的提高、生活方式的改变，2型糖尿病患病人数日益增加[11]。2013年全球糖尿病患者达3.82亿，预计2035年将达5.92亿[12]。我国最近全国糖尿病流行病学调查结果显示：20岁以上的成年人中有11 390万人患有糖尿病，患病率高达11.6％，其中2型糖尿病占90％以上，糖尿病前期人群达到50.1％[13]。2型糖尿病患者死亡的首要原因是心血管并发症，在男性，糖尿病合并冠心病、中风、周围血管疾病的发生率约为非糖尿病人群的2.5倍，而在女性则高达3.5～4.5倍。许多大型的前瞻性临床研究表明：单纯降低血糖可使糖尿病微血管并发症发生率降低，但减少心血管事件的作用有限，ACCORD研究甚至显示强化降糖增加2型糖尿病患者病死率[14]。同时，对糖尿病患者进行包括合理降糖、戒烟、控制血压和调理血脂的综合治疗，不仅有效减少微血管并发症，还能减少心血管并发症及其导致的死亡。因此，尽管糖尿病被称为冠心病的等危症，仍然有必要对心血管疾病危险因素进行全面评估，对糖尿病心血管疾病风险进行分层，采取综合治疗，以降低心血管并发症及其导致的死亡。
代谢综合征是心血管危险因素聚集的临床症候群。我们既往的研究表明，在普通人群中，代谢综合征增加颈动脉粥样硬化和颈动脉斑块发生风险，且随着代谢综合征组分增多，颈动脉粥样硬化和颈动脉斑块发生风险增加[3]。本研究进一步表明：在2型糖尿病患者中，合并代谢综合征患者腰围、体质量、体质指数、血压、总胆固醇、甘油三酯、LDL-C均高于未合并代谢综合征患者，HDL-C低于未合并代谢综合征患者；合并代谢综合征患者具有更高的FRS，10年心血管疾病风险增加。目前对于代谢综合征是否进一步增加2型糖尿病患者心血管疾病风险尚有争议。Kim等[15]对一小样本2型糖尿病合并代谢综合征患者(男性68例、女性42例)进行研究，利用FRS进行10年心血管疾病风险评估，发现该人群10年心血管疾病风险平均为14.55%，24%的患者属于10年心血管疾病风险高危人群，但该研究不含有未合并代谢综合征患者，不能说明代谢综合征是否进一步增加2型糖尿病患者10年心血管疾病风险。Rhee等[5]采用FRS评估10年心血管疾病风险，对4314例受试者进行横断面分析，发现在正常血糖和空腹血糖受损人群中，合并代谢综合征会增加心血管疾病风险；而在糖尿病患者中，合并代谢综合征与未合并代谢综合征患者10年心血管疾病风险中危(5%～10%)和高危(>10%)无差别。但该研究排除了1303例(21.2%)接受降糖、降脂或降压治疗的患者，这些人群代谢综合征和2型糖尿病比例更高，这意味着可能排除更多2型糖尿病合并代谢综合征人群，而这些人群具有更高的10年心血管疾病风险。此外，该研究将10年心血管疾病危险分层截点下移，也可能影响结果。Bae等[6]对8898例入选者进行平均8.0年的随访观察，发现糖尿病和代谢综合征均增加心血管事件和心血管相关死亡；而在糖尿病患者中，代谢综合征不增加心血管事件和心血管相关死亡，这可能与糖尿病合并代谢综合征患者采取更全面降糖、降压、降脂措施从而降低心血管疾病风险有关。Mehta等[7]研究发现胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和代谢综合征独立于传统的危险因素，与糖尿病及非糖尿病人群冠状动脉钙化积分均相关。Scott等[8]对非诺贝特干预降低糖尿病事件研究中安慰剂组4900例50～75岁2型糖尿病患者进行分析，发现代谢综合征增加2型糖尿病患者心血管疾病风险，低HDL-C血症联合高甘油三酯血症增加41%的心血管疾病风险，基础收缩压每升高10 mm Hg增加16%的心血管疾病风险。代谢综合征增加2型糖尿病患者心血管疾病风险有待进一步研究证实。
本研究男女性2型糖尿病合并代谢综合征患者空腹c肽均高于未合并代谢综合征患者，符合代谢综合征是以高胰岛素血症及胰岛素抵抗为病理生理改变的一组代谢性疾病的理论。胰岛素抵抗所引起的血管内皮功能障碍是代谢综合征导致内皮功能损伤及动脉粥样硬化[7]而明显增加发生心血管疾病及死亡风险的基础。男女性2型糖尿病患者的病程与年龄、收缩压、10年心血管疾病风险均呈正相关，表明病程越长，心血管疾病风险越大，与既往国内外研究相符[16-17]。目前2型糖尿病患者男女性心血管疾病风险比较的研究结果不一[18-19]，本研究男性10年心血管疾病风险高于女性，这可能与女性吸烟率、舒张压低于男性有关。
本研究也有一定局限性。第一：FRS公式是根据美国社区居民为研究对象而建立的公式，是否适合于中国2型糖尿病人群还需要进一步研究。因此希望建立适合于中国2型糖尿病人群的心血管评分公式。第二：本研究为横断面观察，观察代谢综合征是否增加2型糖尿病心血管疾病风险最佳方法是采用前瞻性研究，但后者需要排除2型糖尿病患者合并代谢综合征时使用更多降压调脂药物降低心血管疾病风险，导致结果出现假阴性的现象。
综上所述，本研究结果表明，2型糖尿病患者合并代谢综合征时具有更多的心血管风险因素，FRS更高，10年心血管疾病风险增加；此外，FRS和10年心血管疾病风险随着代谢综合征组分增多而增加。鉴于心血管并发症是2型糖尿病患者首要死亡原因，针对代谢综合征组分进行合理降糖、控制血压和调理血脂的综合治疗有利于降低糖尿病并发症，减少心血管事件及其导致的死亡。
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