2. 新疆医科大学第一附属医院感染科, 新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐 830054 ;
3. 新疆医科大学第一附属医院呼吸二科, 新疆维吾尔自治区 乌鲁木齐 830054
2. Department of Infectious Diseases, the First Teaching Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China ;
3. Department of Respiratory Medicine, the First Teaching Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是在睡眠过程中上气道完全或部分狭窄导致患者反复呼吸暂停或低通气，出现鼾声、低氧血症、高碳酸血症及睡眠中反复微觉醒引起日间疲劳、嗜睡、心脑肺血管并发症乃至多脏器损害等症状的一组症候群。国外流行病学调查发现，30%～50％的高血压患者合并OSAHS，50%～60%的OSAHS患者合并有高血压[1]。高血压肾损害是原发性高血压患者并发症之一，而OSAHS是否加重高血压肾损害目前国内研究为数不多[2]。本研究通过回顾性分析新疆医科大学第一附属医院确诊的438例高血压患者病例资料，初步探讨OSAHS对高血压患者肾功能影响的相关因素。
1 对象与方法 1.1 对象选取2011年3月至2014年3月在新疆医科大学第一附属医院确诊的高血压患者，对诉有夜间打鼾的438例患者行多导睡眠呼吸监测。
高血压诊断依据《中国高血压防治指南2010》[3]。OSAHS诊断参考《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[4]，主要根据病史、体征和多导睡眠监测结果进行诊断。诊断标准：临床有典型的夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停、日间嗜睡[Epworth嗜睡评分(Epworth sleepiness score，ESS)≥9分]等症状，体格检查可见上气道任何部位的狭窄及阻塞，呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h者。对于日间嗜睡不明显(ESS < 9分)者，如果AHI≥5次/h，存在认知功能障碍、高血压、冠状动脉性心脏病、脑血管疾病、糖尿病和失眠等一项或一项以上合并症者也可确立诊断。
根据AHI不同将438例患者分为四组：单纯高血压组102例，AHI < 10次/h；轻度OSAHS组97例，AHI 10～ < 15次/h；中度OSAHS组149例，AHI 15～ < 30次/h；重度OSAHS组90例，AHI≥30次/h[4]。因本文研究对象均为高血压患者，已排除上述其他合并症，并且患者嗜睡现象均不明显(ESS < 9分)，故单纯高血压组标准定为AHI < 10次/h。
排除以下疾病患者：①除OSAHS外诊断明确的继发性高血压患者；②中枢性及混合性OSAHS患者；③不稳定的肺部疾病患者；④肾病综合征、肾小球肾炎、急性和慢性肾功能衰竭、痛风、尿路炎症、尿路结石等泌尿系统疾病患者；⑤糖尿病、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症等内分泌系统疾病患者；⑥急性和慢性心、肝、肾功能不全及慢性消耗性疾病和恶性肿瘤患者；⑦心脏瓣膜病、先天性心脏病、原发性心肌病患者；⑧其他如认知功能障碍、冠心病、脑血管疾病、失眠等患者。
1.2 整夜多导睡眠呼吸监测采用澳大利亚Compumedics型多导睡眠呼吸监测分析系统进行夜间7 h监测，检查当天禁服咖啡因、镇静剂、催眠药及饮酒，监测指标包括AHI、平均血氧饱和度、最低血氧饱和度及血氧饱和度小于85%时间。监测前当晚测量身高、体质量，计算出体质指数，体质指数=[体质量(kg)/身高(m)2]。
1.3 血压测量采用美国Welch Allyn动态血压监测仪6100监测，动态血压测量间隔为白天30 min、夜间60 min，监测结束记24 h平均收缩压、24 h平均舒张压、24 h平均脉压。根据《中国高血压防治指南2010》标准[4]：成年人血压未控制为24 h平均收缩压≥130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa，下同)，24 h平均舒张压≥80 mm Hg。24 h动态血压测量后次日行夜间多导睡眠呼吸监测。
1.4 血生化指标的测定及肾功能指标判断所有纳入患者禁食8 h后抽次晨静脉血，罗氏C8000全自动生化仪分析空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、脂蛋白a、尿素、肌酐、血清胱抑素C。贝克曼Dxc800全自动生化分析仪分析24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白。根据2012年KDIGO指南[5]推荐，估算肾小球滤过率(eGFR)由2009年慢性肾脏病流行病学合作研究组制定的基于血清肌酐浓度评估肾小球率过滤的公式计算。eGFR≤90 mL/(min·1.73 m2)[5]为eGFR增高，24 h尿蛋白≥0.15 g/24 h为24 h尿蛋白增高，尿微量白蛋白≥30 mg/24 h[6]为24 h尿微量白蛋白增高，血清胱抑素C≥1.03 mg/L[7]为血清胱抑素C异常。
1.5 统计学方法采用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析，其中符合正态分布的定量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK检验；偏态分布的定量资料用中位数及四分位数间距[M(Q)]表示，采用秩和检验。定性资料用构成比表示，采用卡方检验。分别以24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白、血清胱抑素C为因变量，其余相关因素为自变量，进行logistic回归分析其影响因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 四组患者一般资料及睡眠呼吸监测结果比较四组患者年龄、性别构成比、体质指数、平均收缩压、空腹血糖、HDL-C等基线资料差异有统计学意义(均P < 0.05)。高血压伴不同程度OSAHS组患者男性构成比、体质指数高于单纯高血压组(均P < 0.05)；中度OSAHS组患者年龄高于轻度OSAHS组及单纯高血压组(均P < 0.05)；重度OSAHS组体质指数、平均收缩压、空腹血糖均高于其他各组(均P < 0.05)；单纯高血压组HDL-C分别高于轻度OSAHS组、重度OSAHS组(均P < 0.05)；四组间高血压病程、平均舒张压、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、用药数量及用药种类差异均无统计学意义(均P＞0.05)。见表 1。
| [n(%)或(x±s)或M(Q)] | ||||||||
| 组别 | 男/女 | 年龄(岁) | 体质指数(kg/m2) | 高血压病程(月) | 平均收缩压(mm Hg) | 平均舒张压(mm Hg) | ||
| 单纯高血压组 | 53/49 | 43.78±9.79 | 26.32±3.15 | 36.00(60.00) | 128.82±14.08 | 81.63±12.22 | ||
| 轻度OSAHS组 | 63/34* | 44.53±9.37 | 27.62±3.60* | 36.00(62.00) | 129.99±14.30 | 81.14±11.22 | ||
| 中度OSAHS组 | 96/53* | 48.48±9.39**## | 27.61±3.25* | 60.00(108.00) | 130.08±14.35 | 80.84±10.32 | ||
| 重度OSAHS组 | 73/17**# & & | 46.27±9.96 | 29.84±3.57**## & & | 36.00(84.00) | 135.73±16.93**# & & | 84.00±10.24 | ||
| P值 | < 0.001 | 0.001 | < 0.001 | 0.190 | 0.007 | 0.165 | ||
| 组别 | AHI(次/h) | 空腹血糖(mmol/L) | 三酰甘油(mmol/L) | 总胆固醇(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) | LDL-C(mmol/L) | ||
| 单纯高血压组 | 7.95(2.78) | 4.54(0.63) | 1.73(1.23) | 4.36±0.89 | 1.03(0.30) | 2.66±0.67 | ||
| 轻度OSAHS组 | 13.00(2.30)** | 4.43(0.63) | 1.84(1.08) | 4.44±0.91 | 0.95(0.31)* | 2.74±0.76 | ||
| 中度OSAHS组 | 22.00(7.80)**## | 4.57(0.70) | 1.74(1.16) | 4.54±0.91 | 0.99(0.30) | 2.80±0.85 | ||
| 重度OSAHS组 | 42.95(18.63)**## & & | 4.77(0.84)**## & | 1.93(1.85) | 4.63±0.93 | 0.94(0.32)** | 2.80±0.85 | ||
| P值 | < 0.001 | 0.010 | 0.210 | 0.189 | 0.036 | 0.466 | ||
| 组别 | 降压药物数量 | 降压药物种类 | ||||||
| 未使用降压药 | 一种降压药 | 二种降压药 | 三种及以上降压药 | 钙拮抗剂 | ACEI或ARB | β受体阻滞剂 | 利尿剂 | |
| 单纯高血压组 | 27(26.47) | 62(60.78) | 11(10.78) | 2(1.96) | 68(66.67) | 14(13.73) | 8(7.84) | 1(0.98) |
| 轻度OSAHS组 | 25(25.77) | 48(49.48) | 18(18.55) | 6(6.19) | 64(65.97) | 22(22.68) | 15(15.46) | 2(2.06) |
| 中度OSAHS组 | 28(18.79) | 90(60.40) | 22(14.77) | 9(6.04) | 99(66.44) | 37(24.83) | 19(12.75) | 6(4.03) |
| 重度OSAHS组 | 16(17.78) | 48(53.33) | 22(24.44) | 4(4.44) | 68(75.56) | 18(20.00) | 15(16.67) | 3(3.33) |
| P值 | 0.280 | 0.262 | 0.069 | 0.410 | 0.425 | 0.186 | 0.262 | 0.509 |
| OSAHS:阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；AHI：呼吸暂停低通气指数；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇; ACEI:血管紧张素转化酶抑制药；ARB：血管紧张素受体阻滞药.与单纯高血压组比较，*P < 0.05，**P < 0.01；与轻度OSAHS组比较，#P < 0.05，##P < 0.01；与中度OSAHS组比较，&P < 0.05，&&P < 0.01． | ||||||||
四组患者血尿素、肌酐和eGFR差异均无统计学意义(均P > 0.05)。重度OSAHS组24 h尿蛋白和24 h尿微量白蛋白均高于其他各组(均P < 0.05)；轻、中、重度OSAHS各组血清胱抑素C高于单纯高血压组(均P < 0.05)。见表 2。
| [(x±s)或M(Q)] | |||||||
| 组别 | n | 尿素(mmol/L) | 肌酐(μmol/L) | 24 h尿蛋白(g) | 24 h尿微量白蛋白(mg) | 血清胱抑素C(mg/mL) | eGFR[mL/min·1.73m2] |
| 单纯高血压组 | 102 | 5.26±1.53 | 64.01±13.94 | 0.06(0.06) | 5.00(12.45) | 0.74(0.17) | 113.82±13.15 |
| 轻度OSAHS组 | 97 | 4.97±1.30 | 66.64±15.74 | 0.07(0.06) | 4.50(16.12) | 0.80(0.20)* | 112.56±14.56 |
| 中度OSAHS组 | 149 | 5.24±1.35 | 66.96±14.37 | 0.07(0.06) | 7.99(19.80) | 0.83(0.19)** | 109.13±14.89 |
| 重度OSAHS组 | 90 | 5.16±1.36 | 69.10±15.18 | 0.09(0.08)**## & & | 14.39(38.62)**## & & | 0.83(0.16)** | 111.13±14.98 |
| P值 | 0.393 | 0.123 | 0.001 | < 0.001 | 0.001 | 0.068 | |
| eGFR：估算肾小球滤过率；OSAHS:阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征.与单纯高血压组比较，*P < 0.05，**P < 0.01；与轻度OSAHS组比较, #P < 0.05，##P < 0.0；与中度OSAHS组比较， & P < 0.05， & & P < 0.01． | |||||||
分别以24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白、血清胱抑素C为因变量，以性别、年龄、高血压病程、血压、体质指数、AHI、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、HLD-C、LDL-C为自变量，进行logistic回归分析，赋值见表 3。
| 因素 | 变量赋值 |
| 性别 | 女=0，男=1 |
| 年龄(岁) | < 20=0，20～ < 30=1，30～ < 40=2，40～ < 50=3，50～ < 60=4，60～ < 70=5，≥70=6 |
| 高血压病程(月) | < 120=0，120～ < 240=1，240～ < 360=2，360～ < 480=3，≥480=4 |
| 血压控制情况 | 控制=0，未控制=1 |
| 体质指数(kg/m 2) | < 20=0，20～ < 24=1，24～ < 28=2，28～ < 32=3，32～ < 36=4，36～ < 40=5，≥40=6 |
| AHI(次/h) | < 10=0，10～ < 15=1，15～30=2， > 30=3 |
| 空腹血糖(mmol/L) | < 6.1=0，≥6.1=1 |
| 三酰甘油(mmol/L) | < 1.7=0，≥1.7=1 |
| 总胆固醇(mmol/L) | < 5.72=0，≥5.72=1 |
| HDL-C(mmol/L) | < 1.16=1，≥1.16=0 |
| LDL-C(mmol/L) | < 3.1=0，≥3.1=1 |
| 尿素(mmol/L) | < 8.2=0，≥8.2=1 |
| 肌酐(μmol/L) | < 115=0，≥115=1 |
| 24 h尿蛋白(g) | < 0.15=0，≥0.15=1 |
| 24 h尿微量白蛋白(mg) | < 30=0，≥30=1 |
| 血清胱抑素C (mg/L) | < 1.03=0，≥1.03=1 |
| AHI：呼吸暂停低通气指数；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇 | |
Logistic回归分析结果见表 4。高血压伴OSAHS患者中，体质指数、重度OSAHS为24 h尿蛋白的影响因素；血压控制情况、体质指数为24 h尿微量白蛋白的影响因素；年龄、血压控制情况、重度OSAHS为血清胱抑素C的影响因素。
| B值 | P值 | OR值 | 95% CI | |
| 24 h尿蛋白 | ||||
| 体质指数 | 0.396 | 0.038 | 1.486 | 1.022～2.160 |
| 轻度OSAHS | 1.078 | 0.131 | 2.939 | 0.726～11.892 |
| 中度OSAHS | 1.231 | 0.073 | 3.424 | 0.892～13.144 |
| 重度OSAHS | 1.965 | 0.005 | 7.138 | 1.835～27.769 |
| 24 h尿微量白蛋白 | ||||
| 血压控制情况 | 0.862 | 0.004 | 2.368 | 1.324～4.234 |
| 体质指数 | 0.517 | < 0.001 | 1.678 | 1.263～2.230 |
| 血清胱抑素C | ||||
| 年龄 | 0.692 | 0.001 | 1.998 | 1.325～3.013 |
| 血压控制情况 | 1.164 | 0.010 | 3.202 | 1.319～7.773 |
| 轻度OSAHS | 1.613 | 0.050 | 5.019 | 1.004～25.091 |
| 中度OSAHS | 1.103 | 0.167 | 3.015 | 0.629～14.44 |
| 重度OSAHS | 1.698 | 0.038 | 5.462 | 1.103～27.041 |
| OSAHS：阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征． | ||||
多项研究报道OSAHS相关的肾脏损害[8-9]。基础研究证实，OSAHS可以导致肾组织水肿变性和超微结构的异常，引起肾功能损害[10]。流行病学研究显示，OSAHS与高血压的共患率较高[1]，同时OSAHS患者肥胖人群居多，多存在胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱等现象，那么，OSAHS是否独立于血压、血糖、血脂等之外引起肾脏损害的危险因素目前尚无定论。本研究就高血压伴不同程度OSAHS对患者肾功能影响的相关因素作探讨。
尿素、肌酐、eGFR、24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白、血清胱抑素C均为评价肾功能的常用指标。其中24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白、血清胱抑素C[11-12]是评估肾脏早期损害的敏感标志，而血中尿素、肌酐水平在肾小球滤过率分别下降至正常人的1/2、1/3时才开始上升[13]，是用于评估肾功能严重损害的指标。2012 KDIGO指南推荐初步评估肾损害选用肌酐计算eGFR[5]。因此本研究采用尿素、肌酐、eGFR、24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白、血清胱抑素C作为评价肾功能及其早期损伤的指标。
本研究资料显示，四组患者尿素、肌酐、eGFR差异无统计学意义，24 h尿蛋白和24 h尿微量白蛋白在重度OSAHS患者高于其他各组患者，血清胱抑素C在OSAHS各组均高于单纯高血压患者。提示随着OSAHS程度的加重，四组人群肾脏早期损害程度增加，而肾功能差异无统计学意义。然而各组一般资料比较结果显示：随着睡眠呼吸暂停程度的加重，患者年龄、性别构成比、体质指数增加，24 h平均收缩压、空腹血糖升高，而HDL-C降低，上述资料的差异与《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(2011年修订版)》[4]中的阐述及相关临床研究结果[14-15]均相符。本文对24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白、血清胱抑素C行logistic回归分析显示：血压未控制、体质指数是患者发生24 h尿微量白蛋白的危险因素；年龄、血压未控制、重度OSAHS是患者发生血清胱抑素C的危险因素；体质指数、重度OSAHS为24 h尿蛋白的危险因素。上述结果提示，OSAHS独立于年龄、性别、体质指数、血压、血糖各指标，是发生24 h尿蛋白、血清胱抑素C的危险因素，而高血压伴OSAHS人群较单纯高血压人群发生24 h尿微量白蛋白更明显主要与体质指数、血压有关。
蛋白质在经过肾小球滤过膜时，仅有极少部分小分子正电荷的蛋白质通过肾小球滤过，同时原尿中滤过的蛋白质绝大部分在近端小管被重吸收，尿液中含量很低，因此，尿蛋白增多提示肾脏早期损伤[16]。血清胱抑素C是一种分子质量较大、带正电荷的非糖基化碱性蛋白，人体几乎各种有核细胞均可表达，且每日分泌量较恒定，能自由通过肾小球滤过膜，原尿中的血清胱抑素C在近曲小管几乎全部被上皮细胞摄取、分解，不会到血液中，尿中仅微量排除，因此血清胱抑素C是判断肾功能早期损伤一个灵敏且特异的指标[12]。本研究结果显示，重度OSAHS是24 h尿蛋白、血清胱抑素C的独立危险因素，以此推断，OSAHS为肾脏早期损害的独立危险因素。具体原因推测与以下因素有关：①OSAHS导致间歇性低氧，刺激患者交感神经兴奋性增高，进一步激活肾素血管紧张素醛固酮系统，产生强大的缩血管效应，其收缩肾出球小动脉的作用大于入球小动脉，肾脏压力升高，肾小球超负荷，导致肾功能损害，尿蛋白漏出增加；②OSAHS患者反复呼吸暂停、气憋，导致胸腔内压力增大，心脏受牵拉，心房释放心房钠尿肽增加，舒张入球小动脉，收缩出球小动脉，导致肾小球处于高滤过状态，致使大分子蛋白滤出增加；③肾脏是一个对缺氧很敏感的脏器，OSAHS患者夜间间歇性低氧，类似肾脏缺血再灌注，缺氧可使肾脏代谢抑制，产生氧自由基，引起细胞膜损伤、细胞骨架破坏和细胞凋亡，引起肾脏结构及功能的损害，导致蛋白质的漏出增加，形成蛋白尿[17]；④OSAHS患者肾小球处于高滤过状态，肾功能损害破坏了肾小球基底膜的分子屏障及负电荷屏障，从而导致血清胱抑素C滤出减少，血清中的胱抑素C升高。由于OSAHS患者常合并肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症等代谢综合征表现，均可引起或加重肾脏损害，从而掩盖了OSAHS的肾损害。OSAHS相关肾损害的具体损害部位及机制有待进一步研究，期待今后能有更多相关研究进行更深入的探讨。
综上所述，高血压伴OSAHS患者较单纯高血压患者早期肾脏损害更为严重，其中体质指数、重度OSAHS为24 h尿蛋白的危险因素；血压、体质指数为24 h尿微量白蛋白的危险因素；年龄、体质指数、重度OSAHS为血清胱抑素C的危险因素；重度OSAHS是肾脏早期损害的独立危险因素。所以在临床工作中，高血压伴OSAHS患者应积极通过减轻体质量、降低血压、改善OSAHS病情来控制肾损害的危险因素，并定期行24 h尿蛋白、24 h尿微量白蛋白、血清胱抑素C检测评估高血压合并OSAHS的肾脏损伤程度，以早期诊断及预防。
本研究的不足之处在于样本量相对较少，纳入的肾小管损伤指标较少，并且本文采用回顾性研究方法，证据级别较低。期待今后能有更多的证据支持，能更深入地探讨OSAHS相关肾损害的具体损伤部位及具体机制。
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