2. 复旦大学附属华山医院感染病科, 上海 200040
2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China
近年来高效抗逆转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy, HAART)广泛应用于临床HIV感染治疗。因为体内病毒被抑制，艾滋病患者生存时间明显延长。随着患者寿命延长，HIV感染者的慢性疾病症状越来越引起医务工作者以及研究者的关注，其中HIV感染相关神经认知功能损伤(HIV-associated neurocognitive impairment)及其发病机制是相关研究领域热点之一。HIV感染相关神经认知功能损伤临床表现多样，轻重不一。早在抗HIV病毒治疗时代开启之前，就发现约半数HIV感染者疾病后期可出现HIV感染相关痴呆(HIV-associated dementia)[1]，具体表现为不能完成复杂动作、言语延迟、丧失兴趣及主动性、精细运动功能受损以及步态不稳等严重神经功能障碍，患者预后较差。如今在接受HAART治疗的HIV感染者中罕有HIV感染相关痴呆发生，然而即使在HIV得到有效抑制的感染者中，仍有20%～50%患者(基于不同诊断方法及标准)可出现不同程度神经认知功能障碍[2]，称之为HIV感染相关神经认知功能障碍(HIV-associated neurocognitive disorders，HAND)。与HIV感染相关痴呆不同，HAND临床表现以注意力下降、学习和执行功能障碍以及心境障碍等轻中度神经认知功能障碍为主，可影响患者日常生活并与其预后相关。近年来众多研究聚焦于阐述HIV感染相关神经认知功能损伤相关分子和细胞机制。种种研究证据表明，HIV相关神经损伤过程中宿主免疫系统参与不可或缺[3-6]。本文将从HIV相关高免疫炎症反应促进病毒及外周免疫细胞侵入中枢神经系统、中枢神经系统内炎症反应导致神经功能障碍以及免疫治疗研究三个方面，就近年来HAND的免疫学机制研究进展做一综述。
1 高免疫炎症反应促进HIV突破血脑屏障侵入中枢神经系统人体中枢神经系统易受到HIV等慢病毒侵犯，与嗜神经病毒不同，HIV并不能通过感染外周神经元后逆行传递侵入中枢神经系统。外周HIV主要通过血液播散突破血脑屏障进入中枢神经系统，其主要形式包括病毒直接播散以及通过病毒感染的血细胞播散。此外血液循环中游离的HIV相关蛋白如gp120、Tat也可突破血脑屏障进入中枢神经系统，参与一系列病理变化过程并与神经认知功能障碍相关[1]。
HIV及病毒相关蛋白突破血脑屏障入侵中枢神经系统过程离不开HIV感染所导致机体免疫炎症反应参与。有研究表明, HIV感染所导致机体炎症状态可使HIV及蛋白进入中枢神经系统加速，具体机制可能与血脑屏障上皮组织中周细胞(pericyte)在炎症环境中所释放细胞因子有关。目前已知HIV感染者的肠道免疫系统处于抑制状态，肠道细菌易位可引起全身慢性炎症状态，其特征性表现为体内脂多糖水平升高。细胞实验表明，使用脂多糖刺激小鼠脑血管内皮细胞可观察到细胞管腔面(luminal side)炎症因子IL-6以及粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)表达上调并增加内皮细胞对于HIV摄取以及转运能力，且该现象可被IL-6、GM-CSF抗体阻断[7]。结合上述实验结果可知，HIV感染可导致全身炎症状态，血液循环中脂多糖水平增高可刺激血脑屏障中上皮细胞上调IL-6、GM-CSF等炎症因子表达，加快外周HIV转运进入中枢神经系统。
除HIV直接突破血脑屏障进入中枢神经系统外，HIV还可通过其所感染的外周免疫细胞如单核细胞及巨噬细胞转运进入脑内。中枢神经系统是HIV等病毒的避难所，病毒一旦成功进入中枢神经系统后可远离外周血液循环中免疫细胞监视及清除。目前越来越多证据表明外周免疫细胞进入中枢神经行使免疫清除HIV对保护患者神经认知功能至关重要，有研究证明若阻止外周免疫细胞进入中枢神经系统可导致学习、记忆以及行为功能障碍，尤以脉络膜丛部位适应性免疫细胞功能对于维持中枢神经系统稳定至关重要[8]。然而慢性HIV感染中，外周免疫细胞进入中枢神经系统后不仅无法控制感染，且成为HIV侵入中枢神经系统的载体。尽管对HIV感染伴神经认知功能障碍患者死亡后进行尸检研究发现，脑血管周围血液来源单核细胞聚集增加[9]，但体外研究比较结果显示，HIV感染的单核细胞穿透血脑屏障能力并不比普通单核细胞更具优势，而受脂多糖刺激后单核细胞表达TNF-a、IL-6、IL-10增多导致细胞穿透血脑屏障能力增强，且被HIV感染的巨噬细胞比正常巨噬细胞通过血脑屏障返回血液循环减少提示其在脑内停留时间增加[10]。CD16作为中枢神经系统内HIV感染单核细胞的重要标志物，有研究表明与不表达CD16的单核细胞比较，表达CD16的单核细胞血脑屏障穿透力明显增强[11]，且该细胞表面趋化因子受体如CXCR5、CX3CR以及整合素CD11b表达增加，提示HIV感染单核细胞迁移能力增强。上述研究结果表明，与HIV侵犯中枢神经系统相似，HIV感染所引起高炎症反应导致HIV感染单核细胞血脑屏障穿透能力增强，且被HIV感染的巨噬细胞等在中枢神经系统内停留时间相对延长为病毒在其中进行复制、播散及变异提供了条件。
2 HIV相关中枢神经系统炎症反应导致神经认知功能损伤既往研究发现HIV感染者脑脊液中病毒载量与神经认知功能障碍表现如注意力缺陷、记忆障碍以及反应迟缓等严重程度相关，即使在外周血病毒载量极低的HIV感染者中也是如此，因此曾经认为HAND发病机制在于HIV直接导致中枢神经细胞损伤。但进入HAART时代后，相关临床研究发现，患者脑脊液中HIV载量与神经认知功能损害之间相关度下降[12]，提示除HIV神经毒性作用外还有其他机制参与HAND发病过程之中。精英控制者(elite controllers)相关研究发现，特征性宿主免疫反应变化，包括病毒特异性免疫反应增强以及非特异性炎症反应减弱是其成功控制病毒并延缓HIV相关疾病(包括HAND)发生的重要原因[13]。目前认为HAND是多种因素参与导致的疾病，其中宿主免疫系统参与不可或缺。以下就宿主免疫系统中不同免疫细胞及分子参与HAND发病机制分别进行阐述。
2.1 单核/巨噬细胞参与HAND发生机制单核/巨噬细胞是HIV等慢病毒感染重要的靶细胞。尽管巨噬细胞为终末细胞并无分化潜力，但慢病毒进化过程中已经具备将其基因组整合至巨噬细胞染色体的能力并导致细胞慢性感染。通常情况下HIV并不导致宿主巨噬细胞出现溶解或凋亡，而且被感染的细胞可逃避免疫系统攻击以及现有药物清除作用。近来研究表明，接受HAART患者的肠道及肺部组织巨噬细胞内发现病毒复制[14]，此外在HIV感染无症状期死亡的患者以及接受抗病毒治疗的猿免疫缺陷病毒感染灵长类动物模型的脑组织巨噬细胞中也发现HIV相关DNA存在[15]。上述证据表明，相比T淋巴细胞等其他免疫细胞，巨噬细胞被HIV感染后在体内存在时间更为长久[14]。
与普通人群不同，HIV感染者外周血中CD14+/CD16+单核细胞比例增加，且该细胞亚群广泛见于HIV感染者内脏及中枢神经系统组织中[16]。一项针对HIV感染者相关研究显示，患者脑脊液内单核细胞活化相关生物标志物可溶性CD14和CD163与神经损伤相关标志物神经丝蛋白轻链呈正相关关系[17]，表明单核细胞活化与神经功能损伤相关。
目前尚不得知CD14+/CD16+单核细胞进一步分化的特征。既往研究结果表明，在HIV感染早期，被HIV感染或未被HIV感染M1巨噬细胞均出现于脑组织中；而随着炎症反应加剧，组织中M2巨噬细胞逐渐增多[18]。有证据显示，HIV可激活M1型巨噬细胞导致组织环境中细胞因子分泌增多[19]；而体外研究中将调节性T细胞与HIV感染的M1巨噬细胞共培养，可诱导后者分化为M2巨噬细胞，推测该过程可能具有神经保护作用[20]。M1巨噬细胞和M2巨噬细胞具体如何参与HAND发病以及在此过程中两者相互作用尚不明确，有待进一步研究阐述。
总体来看，单核/巨噬细胞作为HIV感染者体内重要的病毒储存库，与HAND在内的多种HIV相关慢性疾病关系密切。但目前研究证据尚不足以明确受HIV感染的单核/巨噬细胞在HIV感染及致病过程中的作用及地位。
2.2 T淋巴细胞参与HAND发生机制众多研究证实，HIV感染者外周血CD4+T细胞与HAND发生和严重程度呈负相关[21]，提示CD4+T细胞可能与神经认知功能保护有关[22]。但与之相悖，有证据显示出现神经认知功能障碍的HIV感染者中枢神经系统有T淋巴细胞浸润，且该现象多见于接受HAART后免疫功能恢复的患者，提示T淋巴细胞可能参与了HAND致病过程[23]。通过对HIV相关免疫重建炎症综合征(immune reconstitution inflammatory syndrome)研究发现，部分HIV感染者接受HAART期间出现认知功能障碍，病理学表现为中枢神经系统炎症反应以及脑白质损伤、脱髓鞘等脑组织病变并伴有T淋巴细胞以及单核细胞治疗浸润[24]。进一步研究发现，与外周血T淋巴细胞不同，脑脊液内CD4+T细胞中趋化因子受体CXCR3和整合素CD49d表达上调，CD8+T细胞表达嵌合共刺激受体CCR5以及黏附分子VLA-4也上调，且有证据显示脑脊液CD4+T细胞中CXCR3阳性细胞比例与神经认知功能损害严重程度相关，推测T淋巴细胞迁移进入中枢神经系统后在HAND发病过程中起到重要作用[1]。此外，有研究发现HIV感染者中枢神经系统内浸润的记忆T淋巴细胞可持续表达γ干扰素并导致神经系统炎症发生，且中枢神经系统内γ干扰素高表达与神经认知功能损害有关[1]。至今为止，中枢神经系统内T淋巴细胞参与神经认知功能损伤的具体致病机制仍不明确，尚待进一步研究。
2.3 脑胶质细胞参与HAND发生机制当HIV病毒以及外周免疫细胞如HIV感染并激活的单核/巨噬细胞、T淋巴细胞侵入中枢神经系统后，除促发炎症反应外还可影响脑组织细胞。HIV感染者尸检可见脑组织病理学典型表现为星形胶质细胞增多以及小胶质细胞激活[25]，与早先上述病理变化常见于基底节部位不同，应用HAART后海马、内嗅区以及颞叶皮层等记忆相关区域受累更为明显[26]。HIV病毒感染小胶质细胞后可在细胞内复制并播散，此外小胶质细胞激活后可通过释放神经毒性物质如TNF和IL-1β、谷氨酸以及喹啉酸等导致神经元损伤[27-29]，上述神经损伤机制可能与认知功能障碍相关。在体内研究同样发现，猫免疫缺陷病毒(feline immunodeficiency virus)感染可导致小胶质细胞炎性小体基因活化，并导致大脑皮质以及相关神经功能损伤表现[27]。但也有研究发现小胶质细胞活化后还可表达趋化因子如曲动蛋白以及MIP-1α/β[30]，其可产生神经保护功能并与神经认知功能改善相关。上述研究表明，小胶质细胞在免疫功能增强和过度激活状态之间的平衡状态对于维持神经功能具有重要意义。
星形胶质细胞作为中枢神经系统内数量最多的细胞，其可被HIV感染并激活表达趋化因子参与单核/巨噬细胞活化。然而与小胶质细胞不同，星形胶质细胞被HIV感染后并不参与HIV复制传播[31]。此外，研究发现CXCR4可介导星形胶质细胞与小胶质细胞之间的信号传递和促进神经毒性物质如谷氨酸及TNF释放[32]。
2.4 炎症介质参与HAND发生机制近来众多研究致力于寻找外周血和脑脊液中与HAND相关的分子标志物，并以此作为进一步相关免疫机制研究线索。除前文所述单核/巨噬细胞所分泌的TNF、IL-1β以及γ干扰素以外，趋化因子CXCL-10(又被称为IP-10)作为CXCR3配体，在HIV感染情况下可促进TNF和IFN-γ等细胞因子分泌导致神经毒性。有研究在HIV相关性痴呆患者脑脊液中发现单核细胞趋化蛋白-1和CXCL-10高表达[33]。进一步体外研究发现，星形胶质细胞培养环境中HIV-1病毒与炎症因子TNF、γ干扰素共存条件下，CXCL-10表达量高于仅有HIV-1或细胞因子的培养环境[10]。此外多个研究在HIV感染合并认知功能损害(尤其是注意力和学习能力缺陷)患者血液或脑脊液中发现，单核细胞激活相关标志物如CD14和可溶性CD163增多，并认为该类可溶性分子可能是HAND相关的重要生物标志物[5]。
干扰素作为HIV感染早期重要的细胞因子，其具有抗病毒以及控制感染的作用。然而最新研究显示，Ⅰ型干扰素所介导炎症反应在慢性HIV感染过程中可造成神经功能损伤[34]。临床研究发现，HAND患者脑脊液中可发现α干扰素水平升高且升高程度与脑脊液中HIV RNA载量呈正相关关系[35]，然而患者外周血中α干扰素与HAND症状之间联系减弱，该研究结果提示，脑脊液中α干扰素水平升高主要由中枢神经系统内免疫细胞分泌所致。在HIV相关脑炎动物模型中，通过静脉注射α干扰素中和抗体可改善小鼠的参考及工作记忆；进一步病理检查发现，脑组织中小胶质细胞增多以及神经元树突消失的情况较对照组明显减轻[36]。总体来看，目前动物实验研究显示，抑制α干扰素等细胞因子活性可能与HIV相关神经精神症状改善相关，未来应当进一步结合血液或脑脊液中HIV载量、HAART疗效以及HIV相关疾病进展等因素进行综合评价抑制α干扰素效应。
3 艾滋病相关机会性感染所致特异性神经免疫损伤随着HAART可及性不断提高，大多艾滋病相关机会性感染发病率持续下降。国外流行病学研究报道，在HAART时代，仍有约3%～5%艾滋病患者并发进行性多灶性脑白质病[37]。HIV感染相关进行性多灶性脑白质病发病可能与CD4+T细胞数量下降导致机体免疫监视功能及CD8+T细胞激活障碍相关，而外周B淋巴细胞充当了多瘤病毒入侵中枢神经系统过程中的重要转运载体[38]。近年来随着单克隆抗体广泛应用于自身免疫病的临床治疗中，进行性多灶性脑白质病作为该类治疗重要的不良反应而再次引起研究者的关注与兴趣，相关研究同样揭示了T淋巴细胞功能障碍及B淋巴细胞增生异常在进行性多灶性脑白质病发病机制中的重要地位[38]。
4 展望越来越多的证据表明，HAND发病与免疫炎症反应存在千丝万缕的联系，因此有研究者认为HAND未来治疗研究方向在于免疫系统调节。迄今为止，尽管在体外及动物实验取得一些进展[5, 40]，但相关临床试验均以失败告终[41-42]。目前看来，HAND作为多种因素影响共同作用所导致的疾病，未来治疗研究应当着眼遗传等影响HIV相关免疫炎症反应的个体因素，开展更具针对性的个体化治疗研究。
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