舍格伦综合征(Sjögren's syndrome)又称干燥综合征，是1933年由Sjögren首先报道的一种慢性自身免疫性疾病，其特征表现为外分泌腺的进行性破坏，导致黏膜和结膜干燥，常合并全身性红斑狼疮与类风湿关节炎等系统性免疫性疾病^[1]。其组织病理学有三个特点：腺实质萎缩、淋巴细胞浸润和肌上皮岛形成。临床上40%～80%患者出现口腔干燥不适伴味觉失常，舌唇干燥或溃疡，唾液黏滞。患者患龋率多达83%^[2]，口腔白念珠菌感染率可高达74%。病情进行性加重以及并发症给患者带来不适和痛苦。

干燥综合征发病机制复杂，涉及遗传、病毒感染、免疫功能改变、激素失衡和环境因素等，尚未十分明确。目前临床治疗主要采取免疫、中医中药、手术等手段对症治疗：如局部使用人工泪液、唾液缓解眼干、口干等症状；全身使用泼尼松、雷公藤等免疫抑制剂；结节型干燥综合征服用西黄丸等中成药；假如病程侵犯腺体外器官导致间质性肺炎等则给予类固醇激素治疗；另外，也可考虑手术治疗。这些常规治疗可一定程度缓解病情，但亦存在一定局限性。近年随着分子生物医学的发展，基因治疗在干燥综合征的临床治疗方面开拓了全新的领域。学者们通过对哺乳动物的细胞膜水分泌基础研究发现，细胞膜的水分泌是由水通道蛋白(aquaporin，AQP)控制的^[3]，而腺病毒具有最大程度地合成病毒编码蛋白质等优点，因此，利用腺病毒介导外源基因经导管逆行注射治疗涎腺自身疾病值得尝试。

基因治疗针对的是疾病的根源——异常基因，通常将外源基因导入细胞内并使其有效表达，从而替代或补充体内基因的缺陷和不足^[4]。这种方法为治愈许多遗传学和自身免疫性疾病包括镰刀型贫血^[4]、多发性硬化症^[5]、干燥综合征^[6]、系统性红斑狼疮^[7]、风湿和类风湿关节炎^[8]等带来希望。其关键步骤是基因转导，即把DNA片段导入靶细胞或靶组织。

然而外源基因直接导入细胞概率低，且不能进行复制和功能表达，故需借助运载工具即载体，将外源DNA片段导入宿主细胞并使之持续复制和稳定表达。腺病毒属DNA病毒，可以在宿主细胞中大量增殖，且可插入较大的外源DNA片段；同时，在其感染周期中，宿主蛋白质的合成被关闭，故能最大程度地合成病毒编码的蛋白质。此外，腺病毒载体不能将外源基因整合到染色体基因组^[9]，不会引起患者染色体结构的破坏，安全性高；而且其DNA包被量大、基因转染效率高，对静止或慢分裂细胞都具有感染作用，故可用细胞范围广^[10]。

干燥综合征的确切病因及发病机制尚不十分明确，部分原因可能为细胞免疫系统异常活跃，表现为以激活的T细胞为主的单核细胞浸润，导致外分泌腺腺泡导管进行性破坏^[11]，进而引起腺液分泌减少，酸碱度下降，改变了口腔的微环境^[12]。偏酸的微环境有利于刺激唾液分泌，因此临床鼓励患者进食酸性水果和含服维生素C以促进腺体分泌唾液。然而在腺泡进行性破坏的前提下，药物治疗只能是治标不治本，即只刺激未被破坏的腺泡分泌唾液，而不能修复腺泡或恢复腺泡的正常功能。基因治疗可通过基因转导等措施修复被破坏的腺体组织^[13]。临床观察发现口腔干燥原因的一个重要方面是唾液腺细胞水分分泌减少，细胞膜的水分泌是由AQP控制的，而AQP可能与干燥综合征发病有关^[14]。故以此为切入点之一开展基因治疗的研究。

AQP是一个具有跨膜运输水分子功能的蛋白家族，广泛存在于微生物、动植物和人体内。作为细胞膜上转运的特异孔道，AQP具有快速并选择性促进水分的穿膜运动以达到渗透梯度的作用，受到相应AQP基因的精细调控，以维持细胞正常的生理状态^[15]。迄今为止，发现AQP在不同物种中有200余种，其中已知存在于哺乳动物体内的亚型有13种，即AQP 0~12^[16]；同时，AQP的分布具有组织和细胞特异性，参与人体正常生理功能的调节，对维持人体正常生理状态具有重要作用。而在人类涎腺组织中分布，并与唾液的分泌过程密切相关者有AQP1、AQP3和AQP5。涎腺组织中，AQP1主要分布于血管内皮细胞和肌上皮细胞，在细胞膜上的分布选择性不高；AQP3主要分布在腺泡细胞的基底膜和侧膜；AQP5分布在腺泡细胞的顶膜侧、闰管及导管上皮细胞中^[17]。

外源性AQP转染至干燥综合征患者涎腺组织可改变细胞膜对水分的通透性，增加唾液分泌，从而改善口干症状。Delporte等^[18]成功地将人AQP1的重组腺病毒载体转染到腮腺上皮细胞，改变了其对水分的渗透性。后来，他又将AQP5基因构建到上述载体中，转染到兔、猴和人的腮腺、颌下腺上皮细胞，使AQP5在以上细胞中表达明显增加^{[19, 20, 21]}。之前Delporte等^[22]还将该实验用于放射致涎腺损伤的动物模型体内，结果发现基因治疗后模型颌下腺分泌唾液的水平基本接近正常。这证明利用转基因技术将AQP基因转染到涎腺有可能将残余导管上皮细胞转变为能分泌水分和盐分的腺泡样细胞，从而改变细胞的类型和功能，增加腺液分泌，实现涎腺功能重建，达到治疗口干的目的。

有研究表明，缺乏AQP5小鼠的涎腺腺泡细胞对水分的通透性下降^[23]，AQP5基因敲除的大鼠在经毛果芸香碱刺激后较对照组小鼠唾液分泌量减少60%^[24]，这说明AQP5是唾液分泌中水跨膜移动的主要通道。罗慧臣等^[25]应用免疫组织化学染色技术发现，AQP5在干燥综合征患者残存肌上皮细胞和导管上皮细胞表达量增加，在腺上皮细胞表达较弱，提示干燥综合征导致唾液腺严重破坏，使AQP5分布改变，致水转运失代偿，引起唾液腺分泌及输出减少。王梁等^[26]在实验中得出应用过量AQP5腺病毒载体可明显缓解模型动物非肥胖性糖尿病小鼠的干燥症状。

Zheng等^[27]通过将AQP1基因腺病毒重组体转染到小鼠颌下腺增加唾液分泌，从而改善其口干症状，降低饮水量，说明AQP1基因腺病毒重组体对小鼠干燥综合征的治疗作用是通过其携带的AQP1基因介导的。体外研究提示腺病毒介导AQP1转导到小鼠颌下腺细胞可改变细胞通透性^[22]。将腺病毒介导AQP1转导至21 Gy放射治疗后4个月的大鼠颌下腺(原放射线导致大鼠唾液量减少约65％)，经过转导治疗后唾液分泌量几乎恢复正常，而未经基因治疗的对照组，唾液分泌量仅恢复为正常的三分之一^{[22, 28, 29]}。单兆臣等^[30]利用水通道基因治疗小型猪腮腺放射损伤，结果表明:10⁹ pfu AdCMVhAQP1明显增加小型猪腮腺放射损伤后的唾液分泌量。杨彦春等^[31]发现在干燥综合征小鼠颌下腺腺体破坏、腺泡萎缩变性、腺体分泌功能减退的情况下，通过将AQP1基因腺病毒重组体转染到小鼠颌下腺可以有效增加唾液分泌。美国已经批准应用腺病毒介导人AQP1对涎腺放射性损伤患者进行Ⅰ期临床试验^[32]。

外分泌腺的解剖特点适用于基因治疗。已有研究表明，外源基因经导管投递至涎腺能改变腺体本身蛋白表达，合成具有生物学效应的治疗蛋白^[33]，并可到达唾液、口腔及血液，从而很好地行使其功能。

干燥综合征患者在进行常规药物治疗中常发生鼻炎、恶心、腹泻、寒战、尿频、眩晕和虚弱，导致许多患者放弃该治疗^[34]。而恒河猴的实验证实，人QP1重组腺病毒的主要副作用仅有可接受的局部炎症反应^[35]。但就其继发性免疫反应的深入研究发现，血清中存在高效价IgG和IgM，而在涎腺及其分泌物中存在高效价lgA，其中IgA和IgM可导致腺病毒载体的二次转染失败^[36]。另外，少量病毒蛋白表达会引起机体针对腺病毒载体的特异性免疫反应^[37]，产生剂量依赖性的炎症反应。

因此，在今后基因治疗研究中需注意以下几点：①尽量采用重组腺相关病毒载体；②有效诱导组织免疫耐受；③适当减少治疗剂量，从而最大程度地减少基因治疗的副作用。

有猜测毒蕈碱受体3(muscarinic 3 receptor)和AQP5在唇腺各部位表达强弱及表达量的异常改变可能是干燥综合征口干的主要原因^[25]。而腺病毒容易诱发机体炎症或毒性反应，且免疫原性强，能被抗体所中和，外源基因不能长期稳定表达，故在利用AQP基因治疗干燥综合征时，需要寻求更稳定、更高效、更安全的治疗载体，减轻宿主免疫系统对载体的反应并使基因表达稳定，保证效果，以期应用于临床。

伴随分子生物医学技术的日臻完善，运用改良腺病毒或新的载体系统治疗干燥综合征终将因其疗效肯定、副作用小、成本低廉、操作相对方便等优点而具有广阔的前景。