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血小板计数可预测英夫利昔单克隆抗体治疗活动性克罗恩病的疗效
沈海燕1, 2, 徐承富1, 陈春晓1     
1. 浙江大学医学院附属第一医院消化内科, 浙江 杭州 310003;
2. 嘉兴学院医学院附属第二医院消化内科, 浙江 嘉兴 314000
摘要: 目的:分析血小板计数预测英夫利昔单克隆抗体(IFX)治疗活动性克罗恩病疗效的价值。方法:收集2011年1月至2015年6月在浙江大学医学院附属第一医院消化内科确诊并接受IFX规律治疗的克罗恩病患者74例,其中男性50例,女性24例,诊断时年龄中位数21岁,病程中位数10个月。在开始治疗前和第三次、第六次治疗后检测患者血常规、血沉、C反应蛋白等指标,并评估克罗恩病活动指数。结果:IFX治疗三次后,患者克罗恩病活动指数以及白细胞计数、血小板计数、血沉、C反应蛋白均较治疗前减少(均P<0.01),血红蛋白和血细胞容积增加(均P<0.01);第六次治疗后上述指标比第三次治疗后进一步改善。共53例患者经三次治疗后达到临床缓解(克罗恩病活动指数<150);进一步分析发现,患者治疗前血小板计数与克罗恩病严重程度相关,且病程较长、治疗前克罗恩病活动指数和血小板计数较大的患者IFX治疗三次后不易缓解。结论:克罗恩病患者血小板计数与疾病严重程度相关,且可作为预测IFX早期疗效的指标。
关键词: Crohn病/治疗    抗体,单克隆/治疗应用    血小板计数    治疗结果    预测    
Platelet count predicts therapeutic response of infliximab for active Crohn's disease
SHEN Haiyan1, 2, XU Chengfu1, CHEN Chunxiao1     
1. Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310003, China;
2. Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital, School of Medicine, Jiaxing College, Jiaxing 314000, China
Abstract:Objective: To explore the platelet count in prediction of the efficacy of infliximab for active Crohn's disease. Methods: A total of 74 patients with Crohn's disease, including 50 males and 24 females with mean age of 27 years, receiving infliximab therapy from January 2011 to June 2015 were retrospectively included. Clinical variables including routine blood test, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein and Crohn's disease activity index were measured before treatment and after 3rd, 6th treatments. Results: Compared with baseline, the Crohn's disease activity index score, white blood cell count, platelet count, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein significantly decreased (all P<0.01), while hemoglobin and red blood cell hematocrit increased (P<0.01) in patients after 3 treatments of infliximab. These variables were further improved after 6 treatments. Further analysis showed that platelet count was positively associated with disease severity of Crohn's disease. Fifty-three patients achieved clinical remission (Crohn's disease activity index score <150) after 3 treatments of infliximab. Logistic regression analysis showed that baseline platelet count, Crohn's disease activity index, and disease course were three predictors for clinical remission of Crohn's disease. Conclusion: Platelet count is positively associated with disease severity of Crohn's disease, and baseline platelet count is an important predicator for the early response of infliximab therapy.
Key words: Crohn disease/therapy    Antibodies, monoclonal/therapeutic use    Platelet count    Treatment outcome    Forecasting    

克罗恩病(Crohn's disease)是临床常见的肠道炎症性疾病,其病因复杂、起病隐匿、病程长且迁延不愈,给患者和社会带来沉重的医疗负担。抗肿瘤坏死因子(anti-tumor necrosis factor)类生物制剂是治疗克罗恩病的有效药物,但生物制剂价格昂贵且疗效存在个体差异,因此如何预判其疗效颇有意义。英夫利昔单克隆抗体(infliximab,IFX)是最早应用于克罗恩病的生物制剂,国外研究报道,患者血清IFX浓度[1]、细胞因子[2]及C反应蛋白 [3]等指标可预测IFX治疗克罗恩病的疗效,但国内尚未见相关报道。本文旨在通过患者常规实验室检查结果筛选预测IFX治疗克罗恩病疗效的指标,以期为克罗恩病个体化治疗提供依据。

1 对象与方法 1.1 对 象

收集2011年1月至2015年6月在浙江大学医学院附属第一医院消化内科确诊并接受IFX治疗的克罗恩病患者共89例,诊断参考中华医学会消化病学分会推荐标准[4]。根据临床表现、小肠增强CT检查、结肠镜检查 (部分病变局限在小肠者加做双气囊小肠镜和/或胶囊内镜)和黏膜活检作出临床诊断,并经6~12个月病情观察和/或通过术后病理检查予以确诊。接受IFX治疗的患者为确诊的中重度克罗恩病、伴有肛周瘘管形成或经糖皮质激素治疗无效或采用降阶梯方案的年轻中重度克罗恩病患者及上消化道克罗恩病患者,均排除患有严重心、肝、肾功能不全疾病和肝炎、结核、血液疾病患者及孕期、哺乳期妇女。所有患者均签署药物治疗知情同意书。

1.2 治疗方法

所有入组患者均在使用常规克罗恩病药物如5-氨基水杨酸类无效、糖皮质激素使用依赖无效、硫唑嘌呤无效或克罗恩病病变累及上消化道如食管、胃十二指肠,年轻中重度患者需使用降阶梯治疗的情况下,经胸部X线摄片或CT摄片及结核杆菌T细胞斑点试验排除结核杆菌感染后,采用IFX(商品名类克,西安杨森公司,100 mg/支)规范疗程治疗。以注射六次为一疗程:前三次(0、2、6周)分别给予5 mg/kg IFX诱导缓解治疗,随后每隔8周予以序贯维持治疗。

1.3 检测指标

病程时间指确诊至开始接受IFX治疗的时间,所有入组患者均在开始治疗前、第三次及第六次治疗后检测血常规、血沉、C反应蛋白等指标,并评估克罗恩病活动指数(Crohn's disease activity index,CDAI),判定CDAI&150为临床缓解。治疗后达到临床缓解定义为诱导缓解成功。

1.4 统计学方法

统计学分析采用SPSS 13.0统计软件。所有数据不呈正态分布,采用中位数(最小值~最大值)[M(min~max)]表示。治疗前后临床各指标变化采用配对Wilcoxon检验,疗效预测指标筛选采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果 2.1 患者一般资料

在接受过IFX治疗的89例患者中,15例未按要求及疗程规律接受IFX治疗(其中因无应答未继续者2例,不定期治疗4例,先不定期治疗后改为维持治疗者3例,维持治疗中断超过12周者6例)。最终按疗程用药、规律治疗者共74例纳入分析,其中男性50例,女性24例。诊断时年龄中位数21岁(11~50岁),病程中位数10个月(6~358个月),随访时间中位数14个月(8~54个月),IFX治疗开始时患者年龄中位数24岁(11~51岁),入组时CDAI值中位数243.0 (194.0~310.0)。所有入组患者中首发症状表现为腔内疾病者44例(49.4%),其中蒙特利尔分型L1型(回肠末段)25例(28.1%)、L2型(结肠)8例(9.0%)、L3型(回结肠型)9例(10.1%)、L4型(上消化道型)2例(2.2%);瘘管性疾病29例(39.2%),小肠腹腔瘘7例(7.9%),小肠结肠瘘3例(3.4%),小肠腹壁瘘1例(1.1%),单纯及合并肛瘘者共25例(28.1%);以肠外表现症状者1例(1.4%),表现为红斑结节。89例患者中吸烟者23例(25.8%)。因病情严重使用IFX治疗同时联合硫唑嘌呤治疗共7例,其余未有其他药物联合应用。后续维持治疗方案中使用硫唑嘌呤者23例(31.1%),序贯IFX治疗者51例(68.9%)。

2.2 IFX治疗后患者疾病活动性变化

第三次IFX治疗后,共有53例患者达到临床缓解,其中包括联合硫唑嘌呤治疗3例;第六次治疗后,共有71例患者达到临床缓解,其中包括联合硫唑嘌呤治疗5例。如表1所示,第三次IFX治疗后,患者CDAI评分较治疗前减少(P<0.01),白细胞计数、血小板计数(PLT)、血沉和C反应蛋白也较治疗前减少(均P<0.01),而血红蛋白和血细胞容积较治疗前增加(均P<0.01 );第六次治疗后,患者CDAI评分以及白细胞计数、PLT、血沉和C反应蛋白比第3次治疗后进一步下降(均P<0.01),血红蛋白和血细胞容积继续增加(均P<0.01)。

表1 IFX治疗后患者临床及实验室指标的变化 Table 1 The change of clinical and laboratory indexes before and after infliximab therapy
[M(min~max)]
指标治疗前第三次治疗后第六次治疗后
血红蛋白(g/L)111.0 (94.0~126.0)122.0 (110.0~137.0)*131.0 (121.0~142.0)*#
血细胞容积35.6 (31.1~39.2)37.9 (34.4~42.3)*41.5 (38.0~45.0)*#
白细胞计数(×109/L)7.1 (5.7~9.0)5.7 (4.9~7.5)*6.0 (5.1~7.1)*#
PLT(×109/L)329.0 (274.0~396.0)275.0 (225.0~314.0)*253.0 (225.0~298.0)*#
血沉(mm/h)24.0 (10.0~39.0)10.0 (4.0~19.0)*5.0 (2.0~11.0)*#
C反应蛋白 (mg/L)22.5 (6.9~55.6)3.7 (1.3~11.0)*1.5 (0.6~6.2)*#
CDAI243.0 (194.0~310.0)119.0 (92.0~159.0)*65.0 (45.0~82.0)*#
 PLT:血小板计数;CDAI:克罗恩病活动指数.与治疗前比较,*P<0.01;与第三次治疗后比较,#P<0.01.
2.3 治疗三次后患者临床未缓解影响因素分析

以IFX治疗三次后临床是否缓解为因变量(缓解赋值0;未缓解赋值1),以年龄、性别、确诊时年龄、病程时间、治疗前CDAI、白细胞计数、血红蛋白、血细胞容积、PLT、血沉、C反应蛋白等11个变量为自变量进行多因素Logistic回归分析。结果发现,病程、治疗前CDAI和PLT等三个指标与治疗三次后是否缓解相关(表2)。病程较长、治疗前CDAI和PLT值较大的患者,经IFX治疗三次后,不易缓解。该结果提示,PLT水平可作为预测IFX早期疗效的指标。

表2 治疗三次后临床未缓解患者影响因素Logistic回归分析 Table 2 Logistic regression analysis on the influencing factors of clinical remission after 3 times of treatment
变量βSEWald值POR95%CI
病程(月)0.0160.0083.9080.0481.0161.000~1.032
CDAI0.0120.0047.3610.0071.0121.003~1.020
PLT(×109/L)0.0070.0034.4290.0351.0071.000~1.013
常数-7.0801.85014.655&0.0010.001
 CDAI:克罗恩病活动指数,PLT:血小板计数.
2.4 治疗前不同PLT水平患者临床各指标比较

进一步分析治疗前PLT水平与其他临床及实验室指标的相关性。按照治疗前PLT水平分三组:PLT≤293×109/L为低PLT组,293×109/L<PLT≤376×109/L为中PLT组,PLT>376×109/L为高PLT组。其中治疗前低PLT组24例、中PLT组25例、高PLT组25例。如表3所示,中PLT组血红蛋白和血细胞容积低于低PLT组(均P<0.05);高PLT组年龄、血红蛋白、血细胞容积低于低PLT组(均P<0.05),白细胞计数、血沉和C反应蛋白、CDAI 指数高于低PLT组(均P<0.05);三组间性别构成、病程差异无统计学意义。以上结果提示,治疗前PLT水平与克罗恩病疾病严重程度相关。

表3 治疗前不同PLT水平患者临床指标比较 Table 3 Comparison of clinical parameters of patients with different baseline PLT levels
组别男性/女性年龄 (岁)病程 (月)血红蛋白(g/L)血细胞容积
低PLT组15/929.0 (21.0~38.0)12.0 (5.0~52.0)120.0 (109.0~135.0)37.2 (34.3~41.3)
中PLT组19/624.0 (19.0~29.0)26.0 (8.0~72.0)109.0 (86.0~125.0)*34.6 (27.9~38.3)*
高PLT组16/923.0 (18.0~26.0)*15.0 (3.5~28.5)100.0 (90.0~123.0)**32.2 (30.2~37.1)**
组别白细胞计数(×109/L)血沉(mm/h)C反应蛋白 (mg/L)CDAI
低PLT组>5.8 (4.8~7.6)12.0 (6.5~23.0)7.7 (3.9~23.2)213.0 (177.0~286.0)
中PLT组>7.0 (5.3~8.8)26.0 (8.0~46.0)29.0 (5.0~59.0)253.0 (167.0~307.0)
高PLT组>8.8 (7.2~10.6)**33.0 (23.0~45.0)**38.0 (19.0~64.0)**282.0 (226.0~321.0)*
 PLT:血小板计数;CDAI:克罗恩病活动指数.与低PLT组比,* P<0.05,** P<0.01.
3 讨 论

克罗恩病是一种慢性进行性和致残性疾病。TNF-α是机体免疫系统攻击肠黏膜的重要细胞因子,在克罗恩病发生发展过程中起着重要作用。IFX是一种由75%人源性和25%鼠源性分子杂交嵌合IgG1单克隆抗体,可特异性结合可溶性及膜结合性TNF-α,抑制TNF-α引起的免疫及炎性反应,达到治疗克罗恩病的目的。IFX作为抗TNF-α单克隆抗体对中重度顽固性炎症性肠病、伴有瘘管形成或经糖皮质激素治疗无效者可诱导并维持病情缓解,促进黏膜愈合,减少手术,降低住院次数,提高患者生活质量[5, 6]。IFX已成为国内外指南推荐的克罗恩病治疗药物[7, 8, 9, 10]。目前国内尚缺乏有效预测IFX疗效的临床指标,同时IFX价格昂贵,故发掘适用于国人克罗恩病患病特点的IFX疗效预测指标,将有着重要的临床价值和卫生经济学意义。

国外学者报道,较高C反应蛋白水平患者对IFX治疗具有较好的应答反应[11, 12]。本研究结果相似,即C反应蛋白在患者第三次及第六次IFX治疗后均较治疗前下降,提示C反应蛋白可作为反应IFX疗效的指标。而联合使用硫唑嘌呤患者治疗效果更好,与石云华等[13]分析结果相似。

血小板相关指标与克罗恩病的关系近年来备受关注[14, 15],本研究对克罗恩病患者的相关变量进行统计分析发现,PLT水平与克罗恩病严重程度密切相关,PLT水平可作为预测IFX早期疗效的指标。进一步分析发现,治疗前PLT水平较高患者治疗后诱导缓解效果较差。血小板除了具有常规凝血功能外,还参与炎症性肠病慢性炎症的发生过程,在疾病的活动期血小板的活化功能不仅调节凝血,同时增强黏膜炎症[15]。血小板通过分泌大量如血小板活化因子、血小板生长因子、血小板因子4、IL-1等生物活性物质启动并支持炎症反应过程[16]。据此推理,治疗前PLT水平较高的患者炎症反应程度更大,故短期IFX治疗不易诱导缓解。

总之,本研究结果提示PLT可作为预测IFX早期疗效的指标。但本研究治疗方案可能存在结果偏倚,少数患者IFX联合硫唑嘌呤效果可能好于单用药物。下一步研究应去除上述干扰因素,进一步扩大样本量、延长随访时间,以确定PLT对IFX治疗克罗恩病的远期疗效及治疗后复发等事件的预测价值,以期为克罗恩病的个体化治疗提供指导。

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文章信息

沈海燕, 徐承富, 陈春晓
SHEN Haiyan, XU Chengfu, CHEN Chunxiao
血小板计数可预测英夫利昔单克隆抗体治疗活动性克罗恩病的疗效
Platelet count predicts therapeutic response of infliximab for active Crohn's disease
浙江大学学报(医学版), 2016, 45(1): 81-85
Journal of Zhejiang University(Medical Sciences), 2016, 45(1): 81-85.
http://dx.doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2016.01.13
收稿日期: 2015-10-15
接受日期: 2015-12-20
第一作者: 沈海燕(1980-),女,学士,副主任医师,主要从事小肠疾病诊治研究;E-mail:shymaomao1980@163.com;http://orcid.org/0000-0002-7427-8107
通讯作者: 陈春晓(1962-),女,硕士,主任医师,主要从事小肠疾病诊治研究;E-mail:13906523922@126.com;http://orcid.org/0000-0001-7536-1191

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