促泌素(secretagogin)基因是由奥地利学者Wagner等^{[1, 2]}利用免疫筛选技术从人胰腺β细胞cDNA文库中筛选出来的一个新的基因。促泌素作为一个新型的钙离子结合蛋白，在应激反应、阿尔茨海默病及脑外伤(损伤)中的作用引起广泛关注。此外，促泌素作为神经内分泌肿瘤标志物一直是研究的热点，但其在细胞信号转导中的地位和细胞生物学效应并不清楚。本文介绍促泌素蛋白的分子结构，拟对促泌素在各种疾病中的表达特点和临床意义进行综述，以期对促泌素的细胞生物学效应有初步的了解。

促泌素基因定位于染色体6p22.1～22.3，其编码的促泌素蛋白含276个氨基酸，分子量约32 000 u。该蛋白为六聚体左旋蛋白^[3]，含有6个EF-手型钙离子结合环，其中5个钙结合环上的钙结合蛋白位点包含12个氨基酸且第12位均是谷氨酸残基。与钙结合蛋白家族其他蛋白显著不同的是，促泌素蛋白的第4个EF-手型位点仅由8个氨基酸组成，这个变化可能与第4个EF-手型位点对钙离子亲和力的功能性缺失有关。促泌素蛋白属于S100蛋白家族，与钙结合蛋白Calbindin-D28K和钙网膜蛋白calretinin序列分别有37％和38％的一致性。促泌素蛋白主要以三种不同形式存在^[4]，分别是secretagogin Q-22、secretagogin R-22和setagin，后两种是第一种的变体。其中secretagogin R-22由secretagogin Q-22第22位的谷氨酸因转录过程中的mRNA编辑变化为精氨酸而来；setagin是由于secretagogin Q-22的2号外显子和7号外显子(分别是开放阅读框的83-153 bp和472-527 bp)缺失而生成的变体^[4]，仅由49个氨基酸组成，并不结合钙离子。EF-手型蛋白分为钙感受器蛋白和钙缓冲蛋白^[5]。Setagin是一种钙缓冲蛋白，与其他两种secretagogin蛋白相比，setagin是人胰腺的促泌素mRNA通过可变剪接而成，是促泌素基因的转录后修饰产物。在结合钙离子能力方面，由于第22位氨基酸位于靠近EF-手型结构域的外面，故secretagogin R-22与secretagogin Q-22结合钙离子的能力相同，setagin因缺乏所有的六聚体结构域而不具备结合钙离子的能力。此外，有文献比较了这几个蛋白在胰腺组织中的分布情况，免疫组织化学检测结果显示，setagin和secretagogin Q-22在胰腺组织中的分布形式相似^{[1, 6, 7]}。由于secretagogin Q-22的mRNA编码在其他组织中也存在，而setagin的mRNA只在胰腺组织中大量表达，故setagin的表达模式具有胰腺组织特异性。本文以下内容主要围绕secretagogin Q-22展开。

促泌素的表达主要集中于神经内分泌轴和中枢神经系统。在啮齿类、灵长类和人类的所有器官系统中均可见促泌素表达。早期研究强调了促泌素的神经内分泌分布：RNA印迹法揭示促泌素mRNA在胰腺组织里表达较强，而在肾上腺髓质、皮质和甲状腺、垂体、胃肠道中表达较弱。在消化道中，促泌素阳性细胞的定位，即位于隐窝或腺体的基底部反映了神经内分泌细胞的组织学定位。与其他神经内分泌标志物比较研究证明，促泌素与特殊神经内分泌标志物CgA、Syn等在前列腺中共定位^[8]。此外，促泌素在各种神经内分泌肿瘤中高表达，比如肺神经内分泌肿瘤、肾上腺癌和垂体腺瘤等。亦有报道促泌素在外分泌腺如人鼻黏膜的黏膜下腺有表达^[9]。

在小鼠中枢神经系统中的研究显示，促泌素mRNA和蛋白在主嗅球的颗粒层和球旁层，内侧膈的非胆碱能细胞，以及沿着皮质边缘轴、蓝斑和小脑的海马前区的颗粒细胞均有表达^[10]。在人和小鼠的脊根神经节、小鼠的腹侧脊髓都有促泌素mRNA的表达。促泌素在有疼痛反应的人群的脊根神经节细胞中也有表达，这意味着促泌素参与了感觉信息尤其是疼痛过程的生化反应^[11]。促泌素表达的另一个关键的部位是哺乳类动物的视网膜，主要表达于视网膜中的视锥细胞而非视杆细胞，带有明显树突标志的双极细胞，核周细胞质轴突以及轴突终末^[12]。当血压升高、心肌缺血或者中风时，心肌中促泌素浓度亦会升高^{[12, 13, 14]}。

钙离子是人正常细胞和肿瘤细胞中最为重要的第二信使之一^[15]，能引发细胞内从调节蛋白激酶的活性到调控蛋白转录等一系列生物学过程。钙离子通过钙结合蛋白调控这一过程。细胞内的钙信号转导依赖于EF-手型钙结合蛋白，这些蛋白调节各种各样的细胞内活动包括胞外分泌、肌肉收缩^[16]、转录、受精和细胞增殖^[17],等等。

促泌素的六聚体左旋结构域使其成为钙离子结合蛋白，是钙离子结合蛋白的感受器家族。从理论上来说，每分子促泌素蛋白最多可结合6个钙离子，然而，促泌素蛋白只在某些物种中才结合饱和。尽管与其他钙结合蛋白比较，促泌素与钙离子的亲和力较低，但是其钙结合位点仍然使其对钙离子的浓度有缓冲能力^[18]。EF-手型钙结合蛋白超家族成员能够有效减少钙离子的瞬变。除此以外，一定浓度的钙离子浓度变化会导致促泌素的构象发生变化，从而可能导致细胞内的信号转导的改变^[19]。

下丘脑—垂体—肾上腺轴的激素级联反应是体内对环境压力作出的生理性反应^[20]。促肾上腺皮质素释放素(CRH)下游激素由下丘脑室旁核的小细胞性神经元产生后释放到位于中突的门脉循环，但调节阶段的CRH释放的分子机制尚不清楚。有研究发现一群间杂着大细胞性下丘脑室旁核神经元的小细胞表达促泌素。单细胞转录组分析结合蛋白质相互作用分析确定，促泌素阳性的神经元是一群独特的释放CRH的神经元，这群神经元依赖于促泌素的钙离子感应器属性和囊泡运输、胞吐作用的蛋白质相互作用来释放CRH。药理学实验结合RNA干扰技术证明，促泌素功能缺失会阻断急性应激时来自垂体的促肾上腺皮质激素的释放并降低神经末梢皮质酮水平。因此促泌素在应激激素的释放过程中发挥重要的作用，可以使大脑中的应激过程传递到脑垂体。如果促泌素的表达受到抑制，下丘脑可能就不能释放CRH，从而阻止身体应激反应的触发。下丘脑通过CRH来刺激脑下垂体细胞释放促肾上腺皮质激素进入血液。促肾上腺皮质激素到达肾上腺皮质后会刺激更多激素的产生和释放，包括皮质醇。然而，如果这个过程被打断，就不会出现急性、慢性的应激反应。这些结果表明，促泌素将被作为一种工具来治疗应激反应，如精神疾病(抑郁症)、烧伤或创伤后应激障碍和疼痛导致的慢性应激反应^[21]。

阿尔茨海默病的主要神经病理学特征之一表现为海马区神经元tau的过度磷酸化形成神经元纤维缠结^[22]。阿尔茨海默病患者脑中存在大量异常tau蛋白，tau蛋白异常修饰、含量变化对临床阿尔茨海默病病理过程有重要作用。促泌素是由人类海马体椎体神经元分泌的新型钙离子结合蛋白，许多研究证明在神经退行性疾病中钙离子结合蛋白有保护作用。促泌素在海马中的表达可抵制阿尔茨海默病中的神经退行性病变。表达促泌素的海马体椎体神经元可以抵抗阿尔茨海默病中tau诱导的病理变化，指示海马体椎体神经元中促泌素的神经保护作用。在野生型小鼠、半合子小鼠和纯合子P301Ltau转基因小鼠中检测促泌素的表达，发现tau转基因小鼠海马体椎体神经元的促泌素表达显著弱于野生型小鼠，提示tau转基因小鼠海马体椎体神经元tau的表达水平与促泌素的表达水平呈负相关，促泌素可抵抗tau，或者tau可抑制促泌素的表达^[23]。

人体内促泌素基因在胰腺及垂体中表达量最高，在其他组织中也有表达，如脑、肾上腺、甲状腺及胃肠道等。促泌素蛋白主要在正常内分泌组织包括不同的大脑区域以及胃肠道、胰腺的神经内分泌细胞中表达。促泌素作为神经内分泌标志物，与经典神经内分泌标志物CgA、Syn、NSE等有很好的一致性，但其总体敏感性和特异性更高。胃类癌、直肠和卵巢类癌促泌素较CgA有更大优势。在这些类癌中促泌素强阳性，而CgA阴性。促泌素在小细胞肺癌的诊断中也有重要价值。即使采用目前可用的几个神经内分泌标志物组合染色，仍有10％的小细胞肺癌检测结果阴性。如用促泌素标记，几乎全部小细胞肺癌均可染色。包括促泌素在内的神经内分泌标志物均可用于肾上腺原发肿瘤的临床病理诊断^[24]。在某些神经内分泌肿瘤如小细胞肺癌、胃神经内分泌肿瘤等促泌素标记的灵敏度高于其他三种经典标志物^[25]。

促泌素蛋白在位于结直肠黏膜的基底部的神经内分泌细胞中有表达，然而在结直肠的良性增生、化生性息肉、管状和绒毛状腺瘤中促泌素蛋白表达减少。在结直肠癌中，促泌素蛋白仅在少数恶性增生细胞中有表达^[26]。促泌素蛋白表达于垂体前叶，然而，其mRNA水平和蛋白水平在非功能性的垂体腺瘤中均下调。近来有报道，促泌素过表达会通过抑制小细胞肺癌细胞的凋亡从而诱导细胞的化学耐药^[27]。在肾透明细胞癌中，促泌素的高表达与肿瘤细胞高转移有关系^[28]。

有研究报道缺氧性神经损伤患者血清促泌素水平增高，后者可以作为指示神经损伤的临床相关血清标志物^{[7, 29]}。32例(其中女性14例，年龄43～93岁)由于局灶性脑缺血导致不同形式神经损伤临床表现患者血清促泌素表达水平波动范围为3～236 pg/mL，而在健康志愿者的血清里没有检测到促泌素的表达。已证明脑缺血性疾病引起神经损伤后，促泌素会释放到血清中，这有助于开发指示神经性损伤的新的神经生化血清标志物。

促泌素作为神经内分泌标志物已有许多文献报道。促泌素是钙结合蛋白家族成员，但在细胞信号转导中的地位和细胞生物学效应并不清楚，有待未来深入的研究。促泌素在神经组织中有广泛的分布，已有一些研究证明，在神经组织损伤时外周血促泌素浓度升高。因此，促泌素可以作为神经损伤的标志物，但还需要多中心、大样本的资料验证。促泌素在神经生理学中的功能以及神经退行性疾病中的作用有待进一步研究。