胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors，GEP-NET)是起源于胚胎的神经内分泌细胞，表达(或不表达)神经内分泌标志物和产生多肽激素的一类生物学行为各异且难以预测的肿瘤，临床表现极其多样化。多数GEP-NET分化良好，生长缓慢，少部分进展很快，有很强的侵袭性。

针对GEP-NET临床诊断和治疗的不同目的，如原发病灶定位，肿瘤局部侵犯及邻近组织的累及，肿瘤分期、淋巴结和远处转移,生长抑素受体表达水平及疗效评价，临床选择不同的检查技术和手段^[1]。本文简单介绍CT、MRI和内镜对GEP-NET的诊断价值，重点介绍⁶⁸镓标记的生长抑素类似物和生长抑素受体对GEP-NET的诊断价值及临床决策的影响^[2]。

内镜检查是胃肠道和肺神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumour，NET)诊断和获取病理标本的重要检查手段^[3]，胃和直肠NET常在腔镜检查时意外发现。因空回肠肿瘤病灶较小，且位于黏膜下层，常规的消化内镜和胶囊胃镜对空回肠的肿瘤探测灵敏度较低。超声是GEP-NET临床最常用的检查手段，但易受操作者经验影响。超声对胰腺NET原发病灶探测的准确率约39%(17%～79%)，对十二指肠肿瘤和淋巴结转移探测灵敏度仅为18%。超声对NET肝转移的诊断灵敏度和特异性较高，分别为88%和92%，可较准确地判断瘤负荷^{[4, 5, 6]}。使用微泡超声对比剂可提高探测的灵敏度和特异性，可将GEP-NET肝转移灶探测灵敏度从普通超声的68%提高到99%^[7]。

超声内镜是探测胰腺和十二指肠NET最灵敏的检查方法，在定位直径小于2 cm的病灶及探测淋巴结转移方面具有优势，也是明确前肠和后肠NET分期的重要检查手段。在术前定位方面，超声内镜、CT、超声探测胰腺头部病变准确率分别为100.0%、86.3%、54.5%，胰腺体尾部病变定位准确率分别为92.5%、77.5%、40.0%^[8]。一份胰腺NET诊断的meta分析中，261例患者纳入研究，超声内镜平均探测效率达90%(77%～100%)^[5]，与术中超声的检出率基本相似。超声内镜可获取胰腺NET或肿瘤邻近组织标本进行病理诊断，有很高临床诊断价值。对于多发性内分泌腺瘤，超声内镜是首选的筛查手段。超声在疗效评价和疾病进展判断方面受到较大限制，但其无辐射、实时检查的优点，适用于生长缓慢的GEP-NET，或青少年、育龄期女性患者。

CT和MRI广泛应用于临床的传统影像学检查，对NET诊断有关键作用，选择CT或MRI更多依赖于临床医师的经验、检查设备的可获得性及患者是否对造影剂过敏。当评估疾病进展时，前后检查尽可能选择一致的影像学方法，有利于观察病情变化和评价疗效。

当患者临床症状和体征疑似NET时，CT是首选检查，可反映肿瘤的位置、范围、周围组织和脏器的侵犯，对确定手术计划和明确分期具有重要作用^[9]。多时相增强扫描，尤其是动脉期影像对NET的诊断至关重要，多数NET患者动脉期病灶显著增强。肝转移灶的准确探测和瘤负荷评估有助于判断患者预后和选择局部治疗方案。CT对于原发灶的探测平均灵敏度为73%^[10]。CT诊断NET的研究发现，30%的原发病灶和6%的肝转移病灶在动脉期发现，135例有肝外转移灶的NET，增强CT诊断灵敏度和特异性分别为75%和99%^[10]。

MRI诊断NET临床报道较少，在一纳入54例患者的胰腺NET临床研究中，MRI诊断灵敏度和特异性分别为93%和88%，在三次临床研究纳入的74例患者中，NET肝转移的总平均检出率为82%^[10]。动态增强MRI研究表明：约73%的病灶表现为动脉期富血供，肝转移病灶在动脉期更容易探测^[10]。MRI对肝外转移灶探测的灵敏度约为89%，特异性100%^[11]。MRI对NET肝转移的探测灵敏度更高，对于一些CT较难定性的病灶，MRI检查有利于进一步定性^[12]。

生长抑素是由神经内分泌细胞分泌的内源性多肽，神经内分泌细胞被免疫细胞和炎性细胞激活，生长抑素与其受体结合后可发挥抗增殖效应，抑制分泌功能。生长抑素受体(somatostatin receptors，SSTR)是G蛋白偶联受体，分布在大脑、垂体、脾脏、胰腺及胃肠道、甲状腺、外周神经系统和免疫细胞。SSTR2 是高分化NET表达最高的一种亚型，其次是SSTR1和SSTR5，SSTR3和SSTR4表达较少。SSTR在神经内分泌肿瘤细胞的广泛表达使其成为功能显像和治疗的理想靶点^[13]。生长抑素受体显像应用放射性核素标记的生长抑素类似物，与肿瘤细胞表面SSTR特异结合而使肿瘤显像，反映靶病灶SSTR各亚型表达和分布情况，指导制定GEP-NET个体化治疗方案，在NET原发病灶的寻找、定位和淋巴结及远处转移的探测方面起重要作用，有助于准确判断肿瘤分期和生物学行为。正电子发射计算机断层显像(PET-CT) 和单光子发射计算机断层显像等多功能影像设备的使用可精确提供病灶解剖信息，又能反映SSTR表达水平，实现NET精准诊断^[14]。

¹¹¹铟、¹²³碘和^99m锝等核素标记的奥曲肽广泛地应用于NET的临床显像研究中^[15]，Octreoscan是最早核素标记的生长抑素类似物，用于SSTR显像，是NET诊断应用最广泛的检查手段，在胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤和NET G1临床诊断中起重要作用，对副神经节瘤、甲状腺髓样癌和神经母细胞瘤的诊断也有一定作用。Octreoscan受分辨率影响，对肝转移灶诊断率较低。DOTA-TOC (DOTA-D-Phe1-Tyr3-octreotide)、DOTA-TATE (DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide )是新一代生长抑素类似物，对SSTR2有更高亲和性，超过天然的生长抑素，而对其他受体亚型亲和力较弱。DOTA-NOC (DOTA-1-Nal3-octreotide)是一种可与多个亚型结合的生长抑素类似物，与SSTR2有很高的亲和力，与SSTR3、SSTR5也有很高亲和力。这三种新型类似物均可用⁶⁸镓、⁶⁴铜等发射正电子核素或¹⁷⁷镥和⁹⁰钇等发射β射线的核素标记，用于核素治疗^[16]。

与SSTR有更高亲和力的新一代生长抑素类似物推动了核素标记生长抑素类似物显像剂的发展，其优良的生物分布和药代动力学使其在临床诊断中能发挥更大的作用。PET-CT具有更好的图像分辨率，可进行定量分析，⁶⁸镓标记的生长抑素类似物PET-CT逐渐成为NET诊断的金标准^[17]。SSTR显像检查前，需停长效生长抑素3～4周，采用短效生长抑素类似物24～48 h，具体方案仍有较大争议，主要取决于临床；对于原发病灶较小的胰岛素瘤或胃泌素瘤患者建议停用生长抑素。⁶⁸镓标记生长抑素类似物主要通过肾脏和膀胱排泄，注射前半小时静脉注射呋塞米20 mg促进排泄，有助于获得高质量图像，同时减少对肾脏、尿道和膀胱放射性影响，提高探测的灵敏性。⁶⁸镓标记生长抑素类似物注射后45～60 min显像，适合门诊患者。⁶⁸镓标记生长抑素类似物在垂体、甲状腺、脾脏、胰腺钩突会有正常的生理性摄取，图像分析时考虑到生理性摄取可避免假阳性。1000多例NET诊断的meta分析结果提示，⁶⁸镓标记生长抑素类似物诊断NET灵敏度为91%、特异性为93%，该组资料包括了肺和支气管NET患者。⁶⁸镓标记生长抑素类似物DOTA-NOC诊断NET灵敏度为92%、特异性为98% ，假阳性主要来自炎性病变，假阴性主要由于病灶较小或肿瘤毗邻生理性摄取部位或瘤组织低表达SSTR。欧洲核医学和分子影像学协会已于2013年颁布了⁶⁸镓标记生长抑素类似物的 PET-CT 诊断指南^[18]。

碘代卞胍可被交感神经系统和副交感神经系统分泌儿茶酚胺的嗜铬细胞特异性摄取和储存。碘标记间位碘代卞胍与去甲肾上腺素结构基本相似，低浓度间位碘代卞胍经去甲肾上腺素转运体或被动扩散通过细胞膜到达胞内。在胞内，儿茶酚胺颗粒中单胺氧化酶囊泡摄取间位碘代卞胍 。间位碘代卞胍显像主要用于嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、神经母细胞瘤和甲状腺髓样癌的诊断，对GEP-NET的诊断灵敏度较低。对于高摄取间位碘代卞胍、广泛转移手术无法切除的NET患者，可考虑¹³¹碘标记间位碘代卞胍靶向治疗^[19]。

¹⁸氟标记多巴显像的诊断效能取决于神经内分泌肿瘤多巴胺和肽类激素的共分泌，左旋多巴经多巴胺脱羧酶可转化成多巴胺。¹⁸氟标记多巴显像PET-CT对胃肠道NET诊断灵敏度较高，对胰腺NET诊断灵敏度较低。

胆囊收缩素受体在甲状腺髓样癌中高表达，已制备多个与胆囊收缩素受体2特异性结合的核素显像剂如¹¹¹铟标记多巴胆囊收缩素、 ^99m锝标记demogastrin和 ¹¹¹铟标记DOTA-MG11对甲状腺髓样癌有较好的诊断价值^[20]。⁶⁸镓标记DOTA-minigastrin对甲状腺髓样癌的诊断灵敏度达97%，生长抑素受体显像仅为60%^[21]。GEP-NET高表达胆囊收缩素受体2，⁶⁸镓标记DOTA-minigastrin PET对NET的诊断灵敏度约为74%^[21]。

胰高血糖素样肽受体主要表达在胰岛β细胞，是胰岛素瘤较为理想的分子靶点。恶性胰岛素瘤常缺乏胰高血糖素样肽受体表达，但高表达SSTR，良性胰岛素瘤高表达胰高血糖素样肽受体。⁶⁸镓标记生长抑素类似物对恶性胰岛素瘤有较好的诊断价值，胰高血糖素相关肽受体靶向显像对良性胰岛素瘤有较好的诊断价值，可用于术前原发病灶的寻找和定位。⁶⁸镓标记DOTA-exendin-3是诊断胰岛素瘤较为理想的分子探针，临床应用前景广阔^[22]。

¹¹C-5羟-色氨酸是5-羟色胺的前体，诊断胰腺NET的灵敏度高达96%，优于CT、生长抑素受体和¹⁸氟标记多巴PET-CT，尤其在探测胰腺小病灶或早期探测胰腺NET转移有非常好的价值。¹¹C-5羟-色氨酸标记步骤较为繁琐，半衰期较短限制了其临床应用^[23]。

¹⁸氟标记氟代脱氧葡萄糖是临床最常用的正电子核素标记药物，反映肿瘤的葡萄糖代谢状况，在肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、食管癌等恶性肿瘤中有很好的诊断价值，尤其在分期、再分期和评价疗效方面有独特的作用。相关GEP-NET研究表明： NETG1和NETG2生长速度较慢、葡糖糖代谢率相对较低，¹⁸氟标记氟代脱氧葡萄糖PET-CT对NET G1、NET G2诊断价值有限。肿瘤组织对¹⁸氟标记氟代脱氧葡萄糖的高摄取常提示不良的预后，因此¹⁸氟标记氟代脱氧葡萄糖PET -CT对于神经内分泌癌有较好的诊断价值，且能判断患者预后^[24]。¹⁸氟标记氟代脱氧葡萄糖PET-CT可用于判断肽受体介导的放射性核素治疗疗效，NET患者治疗后若无显著放射性摄取表明肿瘤无进展。氟代脱氧葡萄糖阳性NET G2提示不良的生物学行为，确定这些患者临床治疗方案时，如肽受体介导的放射性核素治疗疗效欠佳，可考虑化疗或靶向诊疗。

核医学在GEP-NET诊断、随访、治疗计划制定起重要作用，⁶⁸镓标记生长抑素类似物及胰高血糖素相关肽受体PET-CT有望成为GEP-NET诊断金标准。对于分化差的神经内分泌癌患者，¹⁸氟标记氟代脱氧葡萄糖CT在诊断和预后评价中起关键作用。除生长抑素受体激动剂外，其抑制剂对受体亲和力更高，有可能成为更加理想的核素标记配体。胰高血糖素样肽受体、胆囊收缩素受体及蛙皮素受体也将成为非常有前景的分子靶标，在GEP-NET诊断中发挥重要作用。