胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm,PNEN)来源于胰岛细胞,根据有无激素相关临床症状,分为功能性与无功能性两大类。最常见功能性PNEN为胰岛素瘤和胃泌素瘤,其他如胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等临床少见。近年来随着对PNEN的认识不断提高,生化检测和影像学技术的进步,PNEN诊断率逐年增加。
PNEN临床表现多样,需结合患者症状、肿瘤分级和分期等情况制定治疗方案,治疗方法包括手术、生长抑素类似物、分子靶向药物、化疗、肽受体靶向放疗(peptide receptor target radiotherapy)等[1],其中根治性手术仍是PNEN治愈和争取患者长期生存的唯一有效手段。临床需根据肿瘤部位、性质、分级、有无局部侵犯、淋巴结或肝脏转移等情况决定手术方式。
对功能性PNEN患者,应做好相应的术前准备,特别是控制激素过度分泌引起的症状。如输注葡萄糖缓解胰岛素瘤引起的低血糖;选择质子泵抑制剂控制胃泌素瘤的腹泻和溃疡出血;生长抑素对胰高血糖素瘤的皮疹及血管活性肠肽瘤的腹泻有很好的控制效果;合并类癌综合征的患者麻醉前可以输注短效生长抑素,防止出现类癌危象,等等。
1 可根治切除病变的外科治疗局部可切除PNEN无论是功能性还是无功能性,只要患者身体状况许可,均应手术切除。手术方式包括局部切除(剜除)术和规则性胰腺切除术。手术基本原则为胰岛素瘤和直径小于2 cm的无功能性PNEN可行肿瘤局部切除(剜除)术、保留脾脏的胰体尾切除术或节段胰腺切除术;直径2 cm及以上或恶性倾向的PNEN,无论是功能性还是无功能性应行根治性切除(R0切除)附加区域淋巴结清扫[2, 3]。对于偶然发现、直径小于2 cm的无功能PNEN,是否需要手术仍有争议,目前尚无循证医学证据[4]。
1.1 局部切除(剜除)术局部切除(剜除)术适用于良性或低度恶性肿瘤,肿瘤体积小、位置相对表浅,与主胰管有一定距离(肿瘤距主胰管超过2 mm),最常用于胰岛素瘤和直径小于2 cm的无功能PNEN[5]。如肿瘤病变位置深、紧邻主胰管,局部切除易损伤主胰管,宜选择其他规则性切除手术。准确的定位对于局部切除非常重要。术前定位诊断主要依靠影像学检查,增强CT、MRI和超声内镜检查是常用的诊断方法;术中定位主要依靠仔细的探查和术中超声辅助检查,有经验的外科医师术中探查检出率比术前定位诊断率要高。探查关键在于充分游离胰腺和仔细扪诊,常规暴露胰头及钩突部,分离胰体尾下缘游离胰腺后方,依次探查胰腺表面、胰体尾、胰头钩突及胰颈部,特别注意胰尾近脾门处和钩突部,这是胰岛素瘤易漏诊的部位[6]。胃泌素瘤常多发,肿瘤可位于十二指肠,术前定位困难,术中探查更加重要,除常规探查胰腺外,还需探查十二指肠第一、二段和胃窦部及胃周围韧带,诊断困难时可行术中超声检查[7]。局部切除要求尽量紧贴肿瘤完整切除,位置较深的肿瘤患者谨防损伤胰管、血管等重要组织结构。术中常规行冰冻活检可明确诊断。胰岛素瘤患者术中连续动态血糖监测可反映肿瘤切除是否完全,一般认为肿瘤切除后血糖上升至术前两倍或切除后l h上升至5.6 mmol/L以上系切除完全;同时为避免干扰血糖监测结果,术前术中尽量不输注葡萄糖溶液。如切除中累及胰管或观察有胰液渗漏,可行胰腺创面空肠Roux-en-Y吻合或改行规则切除术。
1.2 规则性胰腺切除术胰岛素瘤直径超过2 cm或表现恶性特征(侵犯包膜、区域淋巴结或肝转移),其他功能性PNEN及无功能PNEN超过2 cm者应选择规则性胰腺切除并附加淋巴结清扫术。包括胰十二指肠切除术(标准或保留幽门)、胰体尾切除术(联合脾脏切除或保留脾脏)、中段胰腺切除术等。
胰十二指肠切除术适用于胰头钩突、壶腹部及十二指肠PNEN,局部切除困难或不彻底者;如病变未侵犯幽门、十二指肠,无胃周淋巴结(5 组和6组)转移,建议行保留幽门胰十二指肠切除术(pylorus-preserving pancreaticoduodenectomy,PPPD)[8]。胰体尾切除术适用于肿瘤局限于胰体尾部,但不适合局部切除的PNEN,标准手术常规联合脾脏切除,PNEN多为良性、交界性病变,一般多主张保留脾脏,保留脾脏的胰体尾切除术包括保留脾动静脉及切除脾动静脉两种方法,根据病变具体情况及术者技术水平而定。如果怀疑或术中病理检查证实为恶性病变,则不宜保留脾脏,需联合切除脾脏保证肿瘤治疗的彻底性和根治性。中段胰腺切除术适用于胰腺颈部、体部良性或低度恶性PNEN,肿瘤体积较大,局部切除可能损伤主胰管或肿瘤残留风险高且中段胰腺切除后可残留足够正常胰腺组织者。该术式既避免胰十二指肠切除术的并发症,又最大程度保留了正常胰腺组织和胰腺内外分泌功能,而且保留了机体部分免疫功能。疗效与胰体尾切除及胰十二指肠切除相当,但并发症并未增加,因此在PNEN的外科治疗中日益得到重视。胰头侧断面处理同胰体尾切除术,远侧胰腺断端处理同胰十二指肠切除术,通常采取胰腺—空肠Roux-en-Y端侧吻合,也可行胰胃吻合。当胰腺近侧残端创面大,难以直接缝合关闭时可分别行近、远端胰肠吻合即空肠和胰腺体部残端吻合,再行空肠和胰腺头部残端吻合(Ω吻合)[9]。
2 无法行根治术的外科治疗PNEN发病隐匿,临床症状不明显,就诊时很多患者病变进展甚至已有远处转移,无法行根治术。对这部分患者的外科治疗也是大家关注的问题。减瘤术是指在肿瘤无法行根治术的情况下切除部分肿瘤,包括原发灶和(或)转移灶,希望达到延长患者生存期、控制症状和改善生活质量的目的[10]。功能性PNEN分泌大量激素,导致严重的激素相关症状,减瘤术可以减少激素分泌量,便于通过药物控制激素相关症状。理想的减瘤术最好能切除90%以上的肿瘤,当所有的病灶均可被切除时,应同时切除转移灶和原发灶。在减少药物剂量和治疗相关不良反应并在最大限度切除肿瘤的前提下,尽可能保留正常脏器的组织结构。对于局部晚期或转移性G1/G2级无功能性PNEN患者,原则上不建议对原发灶进行计划性减瘤手术;在患者出现黄疸、消化道梗阻和出血等并发症时,可考虑行肿瘤原发灶的切除术。如仅存在不可切除的肝转移灶,原发灶切除可能有利于对肝转移灶处理,可考虑切除原发灶。对于分化好的肿瘤,无远处淋巴结转移、肝外转移及弥漫性腹膜转移,若原发灶和转移灶能够全部切除,应积极手术同期或分期切除,以延长患者的生存时间、控制症状、改善患者生活质量。手术无法全部切除时,可以选择射频消融、动脉栓塞化疗、选择性内放射等局部治疗技术[3, 11]。
切除PNEN原发灶可能延长部分患者的生存时间,多因素分析结果发现与患者长期生存相关的因素包括手术切除、低Ki-67增殖指数、肝脏转移瘤负荷25%以下和患者较年轻[12]。但无论是减瘤术还是姑息性原发灶切除,均应在最大限度切除肿瘤的前提下,尽可能保留正常脏器的组织结构。局部复发、孤立的远处转移或不可切除的PNEN经治疗后转为可切除病灶,如果患者身体状况允许,应考虑手术切除,但是否可以延长生存期目前没有定论。进展期PNEN患者手术后若需要长期接受长效生长抑素治疗,建议在手术同时切除胆囊,以减少胆汁淤积和胆囊炎的风险,尤其是原来已经合并胆囊结石的患者。
3 肝转移的外科治疗PNEN早期诊断困难,确诊时往往已经出现局部扩散和(或)远处转移,肝脏是最常见远处转移的部位。统计资料显示,PNEN初诊时约40%患者存在肝转移,因此肝转移治疗是PNEN治疗的重要组成部分。欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)将PNEN肝转移分为三型:转移灶局限于一侧肝脏、可安全手术切除者为Ⅰ型;转移灶分布在两侧肝脏、但有希望手术切除者为Ⅱ型;转移灶弥散分布在肝脏者为Ⅲ型。
手术切除是治疗肝转移的首选治疗方法。已经证实肝脏转移灶外科切除后患者术后总生存期和生存质量均获益。肝转移灶完全切除与患者术后更长的生存期相关[13]。对Ⅰ型PNEN肝转移患者,只要无手术禁忌证,国内外学者均建议手术切除。对无法切除的Ⅲ型肝转移患者可选择多种辅助治疗方法,一般以长效生长抑素为基础治疗,还有以依维莫司和舒尼替尼为代表的分子靶向治疗(适用于G1和G2患者)、化疗(适用于G3和肿瘤进展患者)、射频消融治疗和介入栓塞化疗等方法。目前对Ⅱ型PNEN肝转移患者的治疗争议较多,临床治疗方案多样;如考虑行减瘤术,应尽可能切除全部肝转移灶的90%或采用切除联合射频消融治疗的方法。Saxena等[14]分析40例同时接受肝切除和肝肿瘤射频治疗的PNEN患者,中位随访时间61个月,无进展生存和总生存时间分别是21个月和95个月,5年存活率61%,因此认为上述联合治疗安全,PNEN肝转移患者有望获得较长的生存期。
对身体状况好、原发灶已切除且不伴有肝外远处转移、分化好的PNEN(G1/G2)患者,其他手段难以控制临床症状时,肝移植可以作为一种治疗选择,移植后患者5年存活率为36%~47%。但是选择肝移植治疗PNEN肝转移患者应严格掌握移植指征[15]。中华医学会外科学分会胰腺外科学组制定《胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南(2014)》将此类肝移植患者指征定为:①PNEN肝转移、无肝外转移和区域淋巴结转移;②原发灶可完整切除、肝脏双侧叶多发转移灶不可切除;③活检肿瘤Ki-67增殖指数小于10%(小于5%患者预后更好);④存在无法用药物控制、影响患者生活质量的症状;⑤无肝移植禁忌证[3]。
4 结 语PNEN是一类临床少见的特殊胰腺肿瘤,其恶性程度弱于胰腺导管细胞癌,患者预后较好。手术是PNEN患者唯一可能治愈的方法。临床需根据患者整体情况选择合适的手术方式,尽可能行根治术,努力改善患者的预后。对于明确诊断者,即使病期较晚,仍应积极选择包括手术在内的综合治疗。
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