树突状细胞(dendritic cell，DC)是骨髓CD34⁺细胞来源的功能最强的专职抗原提呈细胞，不仅能高效地摄取、加工处理和提呈抗原，激活初始型T细胞，启动初次免疫应答，而且是连接固有免疫和适应性免疫的纽带和桥梁。DC广泛分布于除脑以外的所有淋巴和非淋巴组织。肾脏发生疾病时，DC作为免疫监视的“哨兵”细胞，提呈抗原至T细胞，并经血液循环迁移到肾脏，参与或调节局部炎症反应，其启动的免疫应答可能参与肾脏疾病的发生发展。为进一步了解肾脏DC的来源、种类和分布及其分子病理学机制，本文复习相关文献综述如下。

肾脏DC是肾脏单核吞噬细胞系统的主要组成部分^[1]。骨髓来源的单核细胞浸润到肾脏后根据微环境变化而选择性分化为巨噬细胞或肾脏DC。在非免疫介导的肾损伤如单侧输尿管梗阻、缺血再灌注损伤中，单核细胞主要分化为巨噬细胞；而在免疫介导的肾损伤如肾毒性肾炎中，单核细胞主要分化为肾脏DC。虽然肾脏DC和巨噬细胞有相似的表型，但目前尚不明确单核细胞的这种分化机制^[2]。最新研究发现，小鼠肾脏常驻单核吞噬细胞按其表达整合素分子CD11b和CD11c水平不同可分为五种独立亚群，即：CD11b^highCD11c^high、CD11b^highCD11c^low、CD11b^intCD11c^int、CD11b^lowCD11c^high和CD11b^-CD11c^int[3]。

健康人肾脏DC依其表型特征分为两个亚群：BDCA-1⁺DC-SIGN^+/-HLA-DR⁺髓系DC(mDC，也称DC1)和BDCA-2⁺HLA-DR⁺淋巴样DC(也称DC2)^[4]。在人体中主要组织相容性复合体(MHC) Ⅱ类分子表达具有异质性，一些DC-SIGN⁺细胞表达低水平MHCⅡ类分子；小鼠CD11c⁺ DC中有小部分不表达MHCⅡ类分子，表达CD11b、F4/80水平亦不同。另外小鼠肾脏mDC与人肾脏mDC有相似的共刺激分子表达谱。

健康人肾组织活检标本用免疫组织化学染色方法定位肾脏DC，发现肾小管间质中含有大量DC，而肾小球中无DC分布^[5]。用能表达绿色荧光蛋白的转基因小鼠检测肾脏DC，同样发现肾脏DC存在于肾小管间质而非肾小球^[6]。肾脏发生炎症时肾脏DC在肾小管间质中分布的数量和面积均显著增加^[5]。肾脏DC严格定位在肾小管间质的机制尚未阐明，但这种分布可能有利于肾脏DC对抗原的捕获^[5]。

有关肾脏DC在肾脏炎症性疾病中的作用，目前有促进炎症和抑制炎症两种相反的研究结果。外来抗原入侵肾脏时，肾脏DC捕获抗原，处理后将抗原提呈给肾淋巴结中的淋巴细胞，导致免疫激活和抗原特异性CD4⁺T细胞增殖^[7]，产生IL-12、γ干扰素(IFN-γ)等，这些细胞因子促使肾小管间质单核细胞浸润^[8]。渗出物在炎性肾小球周围增多，去除肾脏DC后渗出物消失。此现象支持肾脏DC在肾脏疾病中的促炎作用。

在狼疮肾炎小鼠模型中发现肾脏内有三种DC，分别为浆细胞样DC(pDC)、CD103⁺DC和CD11b^highCD11c^highDC，其中CD103⁺DC的抗原提呈能力最强，且在肾炎中显著增多^[9]。另有报道，在狼疮肾炎患者中经典的BDCA-1⁺ DC在肾间质积聚，而BDCA-2⁺pDC优先在肾小球积聚^{[5， 10]}。活动期狼疮肾炎患者循环中的mDC和pDC数量减少，主要浸润到肾小管间质中，越来越多的证据表明在系统性红斑狼疮患者中这些细胞是异常活跃的。这些发现说明局部募集的肾脏DC可加重狼疮肾炎。目前认为，肾脏DC介导狼疮肾炎的机制可能有两种：①mDC和pDC释放促炎和促纤维化因子，即经Toll样受体或CD40L活化的肾脏DC可在局部释放TNFα、IL-6、IL-1β和TGF-β，以增强肾脏炎症反应和促进纤维化发展。②肾脏DC可迁移到局部淋巴结，向T细胞和B淋巴细胞提呈肾脏自身抗原，介导自身免疫反应。

相反，在另一些疾病模型中肾脏DC起抗炎保护作用^[11]。肾脏DC在非恶化的肾毒性肾炎早期具有保护作用，可分泌IL-10，表达诱导性共刺激分子配体(ICOS-L)，进一步诱导产生IL-10^[12]。CD11c-白喉毒素受体小鼠在CD11c⁺细胞中表达白喉毒素受体，给其注射白喉外毒素可以特异性剔除CD11c⁺DC，而且剔除肾内外CD11c⁺DC后肾小管间质和肾小球损伤程度加重。其机制可能与炎性CD11c⁺DC分泌IL-10，以及能诱导肾内CD4⁺T细胞分泌IL-10有关，即CD11c⁺DC剔除后，分泌的IL-10减少，抑制其他促炎因子分泌的作用减弱^[12]。但在肾毒性肾炎后期，肾脏DC表达高水平的共刺激分子和低水平的ICOS-L，并分泌IL-12/23p40和TNF-α。此变化均与肾脏DC促炎作用相关。此外，肾脏DC捕获大量抗原提呈给辅助性T细胞(Th细胞)，产生促炎性细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-6和IL-17，促进炎症反应^[13]。在肾毒性肾炎早期去除肾脏DC可加重病情，但在后期去除肾脏DC可改善病情，可能是由于肾脏DC能激活适应性免疫反应，分泌促炎性细胞因子，进一步介导肾小管间质单核细胞浸润和疾病发展^[13]。这些结果表明肾内炎性微环境决定肾脏DC的作用，在疾病发生发展过程中肾脏DC可由抗炎作用转化为促炎作用。

肾盂肾炎是最常见的肾脏感染性疾病之一，多数由尿路致病性大肠埃希菌沿尿道逆行所致。肾脏DC在肾盂肾炎早期通过分泌细胞因子巨噬细胞炎性蛋白(MIP)2招募嗜中性粒细胞等免疫细胞至炎症部位，清除病原体，即通过调节固有免疫来抵抗肾盂肾炎^[14]。采用CD11c-白喉毒素受体小鼠研究肾脏感染时的变化，结果发现：特异性剔除肾脏DC后，肾组织中MIP-2含量减少，肾脏内嗜中性粒细胞的募集和病原菌的清除均延迟^[14]，提示肾脏DC的功能影响肾盂肾炎的发生和发展。

急性肾损伤表现为肾小球滤过率降低、血清肌酐增加等肾功能障碍，多数由缺血再灌注损伤、败血症等因素所致。而顺铂造成的急性肾损伤主要病理学变化是肾小管细胞损坏。最近研究发现，用顺铂处理小鼠后，肾脏DC表面分子MHCⅠ类分子、CD40、CD80和CD86表达水平无变化，MHCⅡ类分子表达量有所降低，而ICOS-L表达量增高。ICOS-L可刺激T细胞分泌IL-10，而内源性IL-10可降低顺铂肾毒性和相关炎症反应^[15]。剔除CD11c-白喉毒素受体小鼠的CD11c⁺DC，再用顺铂处理后肾组织损伤加重，小鼠死亡率增加^[6]。这些结果表明肾脏DC在顺铂诱导的急性肾损伤中起保护作用。

关于急性肾损伤的病理生理研究最初集中在上皮细胞，而最近研究表明免疫细胞、血管内皮细胞和肾小管周围细胞对急性肾损伤有重要作用^[16]。肾脏DC不仅激活免疫应答，还诱导免疫耐受。骨髓来源的未成熟DC表达低水平的MHCⅡ类分子和共刺激分子，诱导T细胞耐受；而成熟DC表达高水平的MHCⅡ类分子和共刺激分子，诱导T细胞免疫反应。致耐受性DC是潜在的治疗工具，是改善或预防器官移植排斥反应、自身免疫性疾病、癌症及其他重症新的有前途的免疫疗法^[17]。

腺苷酸是ATP/ADP代谢产物，在急性肾损伤中积累并调节淋巴细胞反应。最新研究表明，肾缺血性损伤时肾脏DC可被腺苷酸或腺苷酸受体激动剂调节以改善急性肾损伤过程^[18]。腺苷酸受体A_2AR仅存在于CD11c⁺DC上，Li等^[18]发现缺乏A_2AR的小鼠在缺血损伤后肾功能失调和炎症程度加重，而选择性A_2AR激动剂ATL313对肾组织有保护作用。急性肾损伤中腺苷酸介导的DC细胞治疗机制可能是通过强抗炎性细胞因子IL-10起作用的。腺苷酸刺激的DC细胞治疗后肾脏中IL-10含量增加，而阻断内源性IL-10的产生得到相反效果。给予IL-10缺陷小鼠腺苷酸刺激的DC细胞治疗对急性肾损伤无保护作用，提示IL-10是DC治疗急性肾损伤的关键效应因子^[18]。

肾细胞癌发病率占全世界所有新发癌症病例的5%，且逐年递增^[19]。DC在肿瘤免疫中具有临床意义，其浸润到原发性肿瘤中的数量与患者生存率高度相关。Teng等^[20]发现，含有肾细胞癌细胞上清液的条件培养基能够抑制DC的成熟，减弱DC的功能，并且经此条件培养基处理的DC能够促进调节性T细胞的分化，从而有利于肾细胞癌逃避抗肿瘤免疫。肾细胞癌中MIP-3α的含量远高于正常肾组织，MIP-3α特异性吸引未成熟CD1a⁺DC，因此肾细胞癌中未成熟CD1a⁺DC数量较多。未成熟的DC通过诱导T细胞失能介导肿瘤耐受。聚积在肾细胞癌灶中的成熟DC通过诱导细胞免疫、增强体液免疫、分泌细胞因子或与肿瘤细胞接触抑制等多种机制来发挥作用^[21]。

目前认为DC是唯一具有激活抗肿瘤效应T细胞和B细胞潜能的细胞^[22]。黏液蛋白和生存素基因修饰的DC与细胞因子诱导的杀伤细胞联合治疗是一种新的免疫治疗方法，对包括晚期肾细胞癌在内的肿瘤治疗安全有效^[23]。

近端小管上皮细胞在多种肾病中起调节作用，其分泌的趋化因子募集免疫细胞至肾间质^[24]，活化的近端小管上皮细胞能够抑制自身免疫应答^[25]，但其细胞和分子机制尚未阐明。

最近研究发现，单核细胞来源的DC(monocyte-derived DCs，MoDC)在近端小管上皮细胞刺激下表现未成熟表型，表达低水平的人类白细胞抗原(HLA)-DR和CD86，高水平的程序性坏死蛋白-配体1(programmed death-ligand 1，PD-L1)和IL-10，并表现出较强的吞噬能力^[26]。诱导同种异体CD4⁺T细胞在混合淋巴细胞反应中扩增是DC的特性，而近端小管上皮细胞处理的MoDC诱导同种异体T细胞增殖的能力减弱。此外，近端小管上皮细胞处理的MoDC刺激T细胞分泌低水平Th1细胞因子IFN-γ和IL-12，诱导低表达Th1转录因子T-bet，高表达调节性T细胞转录因子Foxp3。表明近端小管上皮细胞处理的MoDC诱导Th1免疫应答能力减弱，而诱导调节性T细胞分化的能力增强^[26]。

尽管人们对DC的生物学特性以及在疾病发生发展过程中的作用有了较深入的研究，并且以DC为基础的免疫治疗在肿瘤等疾病治疗中取得了肯定的疗效，但目前对肾脏DC的研究尚不深入。肾脏DC的亚群和功能特性以及在肾脏疾病发生和发展中的作用有待进一步阐明。如前所述，肾脏DC在某些肾脏疾病中可表现为抗炎作用，而在另一些肾脏疾病中表现为促炎作用，甚至在某一疾病过程中其作用可发生变化，提示肾脏微环境对肾脏DC的分化和功能具有重要的影响。因此，需要进一步研究生理状态下和急慢性肾脏疾病的不同阶段肾脏DC的表型和功能，以及肾脏细胞与肾脏DC之间的相互作用，这将有助于阐明肾脏自身免疫耐受的维持以及肾脏疾病发生发展的分子机制，并可为肾脏疾病治疗方案的制订提供新的线索和理论依据。