随着分子生物学和生物信息学的发展，人类对肿瘤的研究已深入到细胞分子以及基因遗传层面，因此不断涌现出新的治疗理念和治疗药物，而以酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)为代表的分子靶向抗肿瘤药物的大力发展开启了抗肿瘤药物治疗的新时代。相对于传统的细胞毒性药物，新的分子靶向抗肿瘤药物由于具有靶点的选择性，可以作用于特异的肿瘤组织和细胞，所以在相应的肿瘤治疗过程中作用显著，取得了令人满意的效果^[1]。然而，随着分子靶向药物在临床的广泛和长期应用，人们发现该类药物会带来一定程度的毒性作用，导致心功能不全、肝损伤以及间质性肺炎和肺纤维化等重要脏器的毒性症状，引发手足综合征(hand-foot syndrome)等皮肤不良反应，临床因此减少药物的治疗剂量，从而削弱治疗效果；同时对患者造成毒性损伤，严重的甚至威胁生命，极大地限制了其临床应用和发展。为了探究分子靶向抗肿瘤药物的毒性发生机制，并寻找合适的干预手段，本文主要从心脏毒性、肝毒性、肺毒性以及手足综合征这四个方面对分子靶向抗肿瘤药物的毒性研究进展进行概述。

过去抗肿瘤药物治疗的心脏毒性主要由蒽环类药物和放射疗法导致^[2]，但近年来更多的报道聚焦在分子靶向药物——TKI上。越来越多的证据显示，TKI具有引发心脏毒性的风险，有些患者会发生有症状的充血性心力衰竭，而另外一些患者则出现无症状的左心室功能不全^[3]。首先发现存在心脏毒性的分子靶向药物是赫赛汀(herceptin)——一种作用于人表皮生长因子受体的单克隆抗体，其最主要的心脏毒性表现为无症状的左心室射血分数下降，总发生率为4.2%～ 13.1%^[4]。伊马替尼(imatinib)的临床研究也报道患者左心室射血分数降低及发生充血性心力衰竭，Ⅱ期临床试验结果显示，1%服用伊马替尼患者出现心力衰竭以及心功能障碍有关的不良事件^[5]。此外，目前正在使用的达沙替尼(dasatinib)^[6]、舒尼替尼(sunitinib)^[7]、索拉非尼(sorafenib)^[8]和贝伐单抗(bevacizumab)^[9]均有心脏毒性的风险。然而某些其他类型的TKI并不会引发心脏毒性，表明这并不是一种TKI类药物共有的效应，因此需要对每个药物的毒性进行具体分析^[10]。

临床要注意的是，大多数分子靶向抗肿瘤药物心脏毒性的具体发生率还不十分清楚，因为临床研究往往不包含心血管事件的研究终点。因此，发现心脏毒性主要依据是病史和体格检查，临床检测手段包括心电图、超声心动图显像和血液生化检测肌钙蛋白T、心钠肽、脑钠肽等^[11]。然而在实际过程中，这些手段往往并不灵敏，因为部分患者仅仅是具有轻到中度的充血性心力衰竭或无症状的左心室功能不全。另外，对于癌症患者来说，因为也有其他原因导致呼吸困难(呼吸急促)、乏力和水肿，因此临床诊断患者发生心脏毒性比较困难。

近几年关于TKI引起心脏毒性机制已成为药物毒理学研究的热点之一，目前主要有如下一些认识：一是TKI导致氧化应激介导的心肌细胞线粒体损伤^[12]；二是TKI抑制心肌蛋白的翻译过程，从而严重限制心肌细胞的存活。然而基于以上两种机制研究的保护手段并未取得预期的效果，提示TKI引起心脏毒性的机制较为复杂，还需要发现其他更为关键的分子生物学机制。

分子靶向药物大多经肝肾代谢，因此肝毒性是其在临床应用过程中常见的不良反应。研究表明1%～5% 的慢性髓性白血病患者使用伊马替尼后出现严重的肝毒性^[13]，在达沙替尼Ⅱ期临床试验中，116例患者随访6个月发现，4%～8%的患者出现3～4级的肝损伤^[14]。此外，拉帕替尼(lapatinib) ^[15]、厄洛替尼(erlotinib)^[16]以及索拉非尼 ^[17]也都有导致肝损伤的风险。特别是在肝炎发病率较高的中国，肝毒性更是成为了这一类分子靶向药物在临床应用的重大障碍。这些药物可以直接损伤肝细胞；自身具有潜在肝功能异常的患者易发生分子靶向药物在体内的代谢异常，使药物在体内的作用时间延长甚至滞留，从而加剧肝毒性。

目前，对于分子靶向药物肝毒性的诊断手段比较单一，只能通过检测一些临床的肝功能指标，如转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、血清白蛋白和凝血时间等来判断^[18]。由于分子靶向药物导致肝损伤患者的临床表现不典型，临床上常常会误诊。另外，分子靶向药物的肝毒性实际上表现为各种肝病形式，缺乏特异性。因此，很难建立一种特异和精确的方法来诊断这类药物所引起的肝损害。实际目前临床采用的往往是排除诊断方法。若患者化疗前无肝损害的基础病，用药后出现临床症状或是血液生化指标异常，停药之后肝功能又得到改善，再次用药后肝毒性更加严重，则判断发生了药物肝毒性^[19]。在分子靶向药物的临床应用过程中，一旦出现肝毒性，先停药或是减少给药剂量，再应用一些护肝药物来改善肝功能。但是，目前缺少对分子靶向药物引起肝损害的特异性保护药物。因此，肝毒性仍是分子靶向抗肿瘤药物在临床应用中的障碍。

多数研究表明，分子靶向抗肿瘤药物所引起的肝损伤机制主要包括非免疫机制和免疫机制两种。非免疫机制是指某些分子靶向药物经过肝脏P450酶系代谢产生自由基等毒性产物^[20]，与蛋白质和核酸等大分子共价结合或造成脂质过氧化，直接引起肝细胞膜、细胞器膜的损伤，导致肝细胞坏死和凋亡。而免疫机制则是分子靶向药物或其活性代谢产物作为半抗原引起变态反应^[21]，形成抗原—抗体复合体，作用T淋巴细胞，导致免疫反应，造成肝细胞损伤。后者常可导致爆发性肝衰竭。但是肝毒性发生的具体分子生物学机制目前尚不十分清楚，因此亟须深化对分子靶向药物肝毒性发生发展关键信号通路的认识和毒性分子靶点的发现，以期研发能够针对毒性机制的保护药物，在不影响药物疗效情况下，减少患者肝损伤的发生。

在分子靶向抗肿瘤药物的临床应用过程中，患者肺组织因为摄取药物或其代谢产物而发生肺损害，同时，肺也是药物治疗过程中发生急慢性过敏反应的部位，因此肺毒性是分子靶向抗肿瘤药物的常见毒性反应。其肺毒性的临床症候群有支气管痉挛、过敏反应、输液反应、间质性肺炎、非心源性肺水肿、毛细血管渗漏综合征、急性肺损伤等^[22]。许多分子靶向药物均存在潜在的肺毒性，吉非替尼(gefitinib)相关肺毒性通常发生在治疗后的 90 d内，患者表现为肺弥散功能下降、间质性肺炎、弥漫性肺损伤和肺间质纤维化等，甚至因肺炎致死^[23]。厄洛替尼导致肺炎的发生率是0.8%，也有患者发生呼吸衰竭的报道^[24]。另外，索拉非尼^[25]、马妥珠单抗(matuzumab)^[26]等也有引发肺毒性的风险。

早发现、早处理是治疗分子靶向药物相关肺毒性的关键，但由于其临床表现无特异性，因此临床主要依靠排除诊断。分子靶向药物的肺毒性临床表现以呼吸困难、干咳等为主，影像学表现以两肺磨玻璃样变、肺间质增厚呈网状条索影为主，肺功能呈限制性通气障碍、低氧血症及一氧化碳弥散功能下降，血清中人Ⅱ型肺泡细胞表面抗原KL-6水平增高，纤维支气管镜检查和肺泡灌洗液可见中性粒细胞及嗜酸性粒细胞增多，组织病理学检查可见肺间质炎症，必要时还需进行肺活组织检查^[27]。但是，临床上对于分子靶向抗肿瘤药物所造成的肺毒性的诊断并不容易，因为其临床表现、病理学表现以及影像学表现均无特异性，尤其对于肺癌术后和慢性肺部疾病如肺水肿、慢性阻塞性肺疾病患者来说，其基础疾病临床表现与肺毒性十分类似，与肺炎、急性心源性肺水肿、肺部肿瘤、特发性肺间质纤维化也难以鉴别，导致临床诊断困难，易耽误病情；因此当其进展为急性呼吸窘迫综合征或呼吸衰竭时往往致死率较高。

分子靶向抗肿瘤药物肺毒性的作用机制研究并不十分清楚，现有的机制解释主要集中在以下几个方面：药物直接损伤肺泡上皮细胞或肺泡毛细血管内皮细胞，然后释放细胞因子，并促使炎性细胞聚集，导致炎症发生^[28]；药物引起全身释放的细胞介质也可能导致毛细血管渗漏和肺水肿；肺泡巨噬细胞也可能在这种肺毒性反应中扮演一定的角色；另外，TKI还可能通过损害肺泡修复机制，潜在地影响其他原因引起的肺损伤。因此，分子靶向药物导致肺损伤的具体机制、关键分子靶点、特异性的诊断方法和检测指标还有待进一步深入研究。

分子靶向药物所诱导的手足综合征是一种皮肤毒性反应，最初报道见于米托坦(mitotane)治疗患者，病例出现掌趾红斑^[29]。后来发现许多化疗药物都在不同程度上表现出这一不良反应。而随着分子靶向药物广泛应用于临床，大多数激酶抑制剂如索拉非尼^[30]、苏尼替尼^[31]等也会引起手足皮肤反应。有研究表明在30例索拉非尼的使用患者中27例出现不同程度的手足皮肤不良反应。虽然手足综合征不会威胁到患者的生命安全，但是影响患者的生活质量；而且因此减少分子靶向药物的用药剂量、缩短用药周期而降低抗肿瘤效果。

分子靶向药物引起的手足综合征临床表现为手足麻木、感觉迟钝异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，手足部皮肤肿胀或红斑，脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等^[32]。对于分子靶向药物引起手足综合征的机制研究成果集中在以下几个方面：手足综合征是一种炎症反应，因此可能与环氧合酶(COX-2)过表达有关^[33]；手足综合征可能是由二氢嘧啶脱氢酶缺乏或活性降低所致^[34]；手足综合征可能是角质化细胞中胸苷磷酸化酶的活性显著增高所致等。但上述假设均尚无充分有力的证据。

目前，临床上治疗手足综合征的有效方法是降低药物剂量、延长给药周期，甚至最后停药。然而，药物剂量和周期的改变可能会影响到药物的疗效，因此临床上常常通过其他辅助手段来缓解手足综合征，以达到继续用药的目的。通过运用局部冷却的方法对患者的手、足部位进行冰敷，促进血管收缩，减少分子靶向抗肿瘤药物在四肢的释放，从而降低手足综合征的不良反应。另外患者可以通过使用维生素E^[35]、维生素 B6 ^[36]和COX-2抑制剂^[37]等来改善这种状况；还可以在出现手足综合征后使用一些糖皮质激素如地塞米松等来减轻炎症反应。虽然上述治疗手段在临床应用上取得了一定的疗效，但是对于手足综合征目前尚缺乏公认的标准防治措施。因此，深入研究抗肿瘤药物所致手足综合征的机制，制定更加方便有效的治疗方案，对于加强抗肿瘤治疗效果以及提高患者的生活质量都有着十分重要的意义。

分子靶向抗肿瘤药物具有靶向性强、疗效佳等优势，是目前及今后肿瘤治疗不可或缺的手段。分子靶向抗肿瘤药物虽然具有一定的选择性，但进入人体后仍可对正常的细胞、组织和器官产生一定的损伤，从而引起机体一系列不良反应，包括多种脏器毒性，比如心脏毒性、肝毒性和肺毒性等，也会引起手足综合征等皮肤不良反应，这些在治疗过程中伴随而来的毒性反应会影响患者的生存质量，严重者甚至危及患者生命；同时，不良反应的发生限制了分子靶向抗肿瘤药物的临床治疗，从而降低抗肿瘤效果。所以对这类药物的毒性机制进行深入研究并寻找合适的解决方案及有效的保护手段已成为目前抗肿瘤药物毒理学研究的重要内容。而针对同类分子靶向药物中只有部分药物会产生毒性反应的现象提示分子靶向抗肿瘤药物的毒性发生可能并非靶点蛋白所引发，因此需要针对不同药物进行具体的毒性机制研究。另外，部分分子靶向抗肿瘤药物与细胞毒性药物合用会大幅度增加毒性反应发生率，表明分子靶向抗肿瘤药物引发的毒性反应与细胞毒性药物产生副作用具有一定相关性。在分子靶向抗肿瘤药物的毒理学研究过程中，采用替代毒理学的研究方法深入探讨毒性发生机制，并以转化毒理学的理念将基础研究的理论应用于临床的药物治疗，从而明确抗肿瘤药物毒理学研究的重要作用，以期推进分子靶向抗肿瘤药物在临床的应用和发展。