甘露醇是目前神经科应用最广泛的高渗脱水药物，其起效时间短、降低颅内压作用明显，在颅内压增高的治疗中起着十分重要的作用。但反复使用后容易引起低钠血症、颅内压反跳、血容量下降、肾功能损害等不良反应。因此，临床上亟需寻找一种新的、安全有效的降低颅内压的药物。笔者在国外进修学习中发现，在欧美国家，3%高渗盐水广泛应用于动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)所致颅内压增高的治疗，并有逐渐替代甘露醇的趋势，而国内尚未见相关报道。 笔者于2013年9月至2014年12月期间收治aSAH重症病例，在患者出现颅内压增高事件时随机交替采用等渗透剂量的3%高渗盐水与20%甘露醇进行降低颅内压治疗，收到满意效果，现予以报道，并比较两种药物治疗重症aSAH所致颅内压增高的脱水疗效。

经丽水市中心医院医学伦理学委员会讨论通过，允许使用3% 高渗盐水和20%甘露醇作为aSAH所致颅内压增高患者降低颅内压的治疗药物进行临床试验，而且所有治疗均得到患者家属的知情同意。

病例纳入标准：入院时均为Hunt-Hess分级为Ⅳ级、Ⅴ级的aSAH 重症患者，年龄16～80岁。排除标准：(1)脑死亡；(2)合并严重心、肺、肝、肾等脏器功能不全。

颅内压增高事件的纳入标准：开颅去骨瓣减压骨窗大于5 cm×5 cm者颅内压在15 mm Hg以上，未去骨瓣减压者颅内压在20 mm Hg以上，持续时间超过5 min为一个颅内压增高事件。排除标准：(1)观察期间因烦躁、吸痰等引起颅内压升高；(2)合并严重水电解质紊乱(尤其是血钠浓度<120 mmol/L或>160 mmol/L)，血气严重紊乱，在短期内难以纠正者。

本研究收集在丽水市中心医院神经外科就诊的aSAH重症患者38例，排除3例脑死亡、2例严重肾功能不全和8例未出现颅内压高于20 mm Hg持续大于5 min的颅内压增高事件患者。因此，本研究有效病例25例，共出现196次颅内压增高事件；年龄(53.7±13.5)岁，格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Score，GCS)(4.5±3.1)分。6例动脉瘤夹闭术后患者因颅内压顽固性增高，颅脑CT提示颅内迟发性占位性血肿，急诊行开颅血肿清除、去大骨瓣减压术，术后患者再次归入研究病例。

根据国际指南^{[1, 2]}，患者送至急诊室行头颈CT血管造影(CTA)检查，结果提示aSAH后立即给予麻醉状态下气管插管，如收缩压高于160 mm Hg者使用尼卡地平将收缩压降至140 mm Hg以下，并给予氨甲环酸止血，减少搬动等防止动脉瘤再次破裂出血。

根据动脉瘤特点及患者家属意愿尽早行动脉瘤夹闭术或栓塞术，右侧脑室前角置入美国Integra脑室型颅内压探头(有脑室外引流装置)，术后收住神经外科专科监护室接受监护治疗，持续监测颅内压。患者颅内压、血压及脑灌注压控制目标：颅内压保持在20 mm Hg以下，收缩压维持在140～160 mm Hg以上，脑灌注压不低于70 mm Hg。

阶梯降低颅内压治疗目标和顺序：基础治疗包括控制血糖、防治癫痫，持续使用镇痛剂及镇静剂，保持头高位(30～45°)，手术清除占位性颅内血肿，保持脑室外引流管引流血性脑脊液；亚低温；高渗剂脱水降低颅内压；开颅去大骨瓣减压或(和)内减压。从下一阶段积极处理颅内压仍高于治疗阈值持续5 min为升级到上一阶梯的指标，如短时间颅内压大幅度上升，应急查颅脑CT，必要时手术干预。

本研究采用150 mL 20%甘露醇和与之等渗透剂量的160 mL 3% 高渗盐水作为试验药物，经深静脉15～20 min快速静脉滴注。设计每个颅内压增高事件中随机接受一种脱水药物治疗，下一个颅内压增高事件时更换使用另一种脱水药物，即：甘露醇→高渗盐水→甘露醇→高渗盐水…或者高渗盐水→甘露醇→高渗盐水→甘露醇……依此类推。在药物开始使用至颅内压回到20 mm Hg期间，连续监测患者的颅内压、平均动脉压、脑灌注压及中心静脉压。记录有效降低颅内压持续时间(用药后颅内压再次升至20 mm Hg的时间)、颅内压最大降幅及其时间；用药前及用药后1 h、3 h血钠浓度及血浆渗透压。发病后6个月随访，进行格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Scale，GOS)。

采用SPSS 19.0统计软件进行成组设计的t检验、单因素方差分析及最小显著差检验法(LSD法) 处理试验所得数据。P<0.05表示差异有统计学意义。

aSAH重症患者经快速静脉滴注两种脱水药物后，颅内压均下降(均P<0.01)。使用高渗盐水共101次，在 (28.8±7.6)min后颅内压降至最低点，最大降幅(9.7±3.9)mm Hg，其有效降低颅内压时间(4.3±1.8)h；采用甘露醇共95次，在(28.1±8.3)min后颅内压降至最低值，降幅(8.9±2.9)mm Hg，有效降低颅内压持续时间(4.1±2.2)h。两种脱水药物降低颅内压的起效时间、持续时间及最大降幅差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表 1、表 2。

两种脱水药物使用后，患者脑灌注压较用药前均上升(均P<0.01)，平均动脉压先上升后下降，但整个观察期变化不明显(均P>0.05)。用药后中心静脉压稍有波动，但差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表 1、表 2。

20%甘露醇治疗后血钠浓度下降，3%高渗盐 水治疗后血钠浓度上升，变化均有统计学意义(均P<0.05)。20%甘露醇及3%高渗盐水治疗后血浆渗透压均先上升后下降，变化亦均有统计学意义(均P<0.01)。见表 1、表 2。

所有患者均未出现心力衰竭、肺水肿、代谢性酸中毒、凝血功能异常、颅内出血及脑桥中央髓鞘溶解症等相关不良反应。

发病后6个月，患者GOS 1分(死亡)1例，2分(植物状态生存)1例，3分(重度残疾，日常生活需照料)3例，4分(生活自理和在保护下工作)2例，5分(恢复正常生活和工作)18例。

重症aSAH(Hunt-Hess分级为Ⅳ级和Ⅴ级)患者往往合并颅内压增高，而颅内压增高是aSAH预后差的独立危险因素^{[3, 4]}。降低颅内压治疗可以明显改善动脉瘤患者预后，提高生存率^{[1, 5]}。但目前尚无aSAH颅内压增高的治疗指南，只能参照颅脑损伤相关指南进行阶梯式降低颅内压治疗，包括控制体温及血糖、防治癫痫；使用镇痛剂、镇静剂及肌松剂；保持头高位；脑脊液外引流；高渗性脱水药物降低颅内压；手术清除颅内血肿、去骨瓣减压等^{[1, 2, 6, 7, 8]}。

高渗性脱水药物如甘露醇、高渗盐水等降低颅内压的机制如下：在完整的血脑屏障前提下，高渗性脱水药物产生血管内外渗透压差，驱使脑组织水分从细胞内液和组织间液中进入脑血管内，脑组织含水量减少，脑容积降低，而颅腔封闭，故颅内压下降(Monro-Kellie原理)^[9]。有学者用“反射系数”来反映血脑屏障对各种物质的通透性，这个系数的范围是0～1，如果某种物质的反射系数越接近1，则说明该物质的通透性越低，越难通过血脑屏障。钠离子和甘露醇的反射系数分别是1.0和0.9，甘露醇和高渗盐水均很难透过血脑屏障，因此，理论上甘露醇和高渗盐水均是理想的渗透性药物^[10]。

根据美国颅脑损伤基金会指南，当患者颅内压超过20 mm Hg时就应该采取降低颅内压措施，静脉输注高渗性脱水药物是降低颅内压的有效方法，临床上最常用的高渗性脱水药物为甘露醇，降低颅内压作用明显，是治疗颅脑损伤后颅内压增高的一线用药^[11]。本研究结果显示：快速静脉滴注20%甘露醇150 mL的患者在(28.1±8.3)min后颅内压降至最低点，降幅为(8.9±2.9)mm Hg，有效降低颅内压时间持续(4.1±2.2)h，降低颅内压效果肯定。近30年来，高渗盐水降低颅内压效果在动物实验中已逐渐得到证实^{[12, 13]}。在颅脑损伤的临床试验中，Oddo等^{[14, 15]}大量临床实践证明高渗盐水能有效降低颅内压。因此，高渗盐水广泛应用在颅脑损伤患者降低颅内压中，特别是儿童颅脑损伤患者，使用高渗盐水降颅内压是指南唯一推荐的方法^{[11, 16]}。

近十年来，高渗盐水逐渐应用于aSAH所致颅内压增高的治疗，降低颅内压疗效肯定，同时能改善患者脑血流及临床预后，而不良反应不明显。Suarez等^[17]回顾性研究发现，使用3% 高渗盐水治疗aSAH合并低钠血症患者，降低颅内压效果肯定，使用安全，未发现心功能衰竭、肺水肿、代谢性酸中毒、凝血功能异常、颅内出血及脑桥中央髓鞘溶解症等相关不良反应。Tseng等^{[18, 19]}前瞻性研究表明，52例重症aSAH合并颅内压增高患者使用23.4% 高渗盐水后60 min颅内压下降74.7%～93.1%，通过氙气CT证实患者脑灌注压改善，临床症状好转，未发现相关不良反应，患者预后明显改善。Al-Rawi等^[20]调查发现使用23.5%高渗盐水治疗重症aSAH合并颅内压增高患者脱水降低颅内压疗效肯定，通过氙气CT证实患者脑血流及脑氧合量增加，随访12个月患者预后良好。Bentsen等^[21]对重症aSAH合并颅内压增高患者进行的临床随机对照试验表明，相对于生理盐水，7.2%高渗盐水能良好控制颅内压，显著提高心脏指数，明显改善血流动力学，未发现相关不良反应。本研究结果显示：快速静脉滴注3%高渗盐水 160 mL (28.8±7.6)min后颅内压降至最低点，最大降幅为(9.7±3.9)mm Hg，其有效降低颅内压时间为(4.3±1.8)h，降低颅内压效果肯定，与甘露醇降低颅内压幅度及持续时间无差异。动物实验证实：高渗盐水在降低颅内压、减少脑组织水分含量效果丝毫不逊于甘露醇，甚至比甘露醇更好^[22]。Berger等^{[12, 15, 23, 24, 25]}临床试验也证明，高渗盐水比甘露醇能更有效降低颅内压，降低颅内压持续时间更长，无明显不良反应。

综上所述，高渗盐水和甘露醇均能有效降低颅内压。然而，有关使用甘露醇的不良反应如颅内压反跳、血容量下降、肾功能损害等严重不良反应及随着使用的频繁降低颅内压效果会逐渐减弱的弊端也逐渐引起重视^{[26, 27]}。随着临床大量使用高渗盐水治疗颅内压增高患者，许多学者开始关注高渗盐水的不良反应。Schimetta等^[28]回顾分析澳洲近35 000例使用高渗盐水患者的临床资料，仅4例患者出现相关不良反应(3例对羟乙基淀粉过敏，1例过量使用高渗盐水而出现高渗性综合征)，且均不是致命性不良反应。理论上使用高渗盐水后出现高钠高氯的高渗状态可能导致肾功能衰竭，但未见相关报道。文献报道血钠浓度维持在170 mmol/L、血浆渗透压360 mOsm/L内可不发生肾功能衰竭^{[29, 30]}。脑桥中央髓鞘溶解症常发生于慢性低钠血症患者使用高渗盐水纠正低钠过快所致。对于正常血钠水平出现脑桥中央髓鞘溶解症仅仅见于动物实验：Soupart等^[31]使用11.68% 高渗盐水 20 mL·kg^-1·h^-1持续静脉注射于正常血钠水平的实验猫，6 h后血钠水平从139 mmol/L上升到167 mmol/L，12 h后上升到174 mmol/L，47%实验猫在12 h内出现昏迷。但我们临床中常规使用高渗盐水的注射速度在0.5～2.0 mL·kg^-1·h^-1，该学者使用高渗盐水的速度是我们临床中注射速度10倍以上。目前文献尚无临床使用高渗盐水出现脑桥中央髓鞘溶解症的报道^{[28, 32]}。

然而，aSAH患者颅内压增高的生理机制与颅脑损伤等有所不同。脑血管痉挛常见于aSAH患者，血管痉挛导致脑缺血、脑梗死及脑水肿而加重颅内压增高。使用甘露醇后出现周围血管张力下降而导致血压下降；反复使用甘露醇因其利尿作用而出现低血容量，进一步降低血压；同时利尿导致血液浓缩，血液黏度上升；低血容量、低血压及高血液黏度导致脑灌注压下降，这与防治aSAH的3H治疗[即高血压(hypertension)、高血容量(hypervolemia)、血液稀释(hemodilution)]原则背道而驰^[33]。另一方面，高渗盐水无利尿作用，通过提高血浆渗透压、扩充血容量及稀释血液改善血流动力学而发挥积极作用，由此导致血压升高、血容量上升及血液稀释，这即是我们常常使用的3H预防和治疗脑血管痉挛的治疗原则^{[17, 20, 33]}。

在血清电解质的影响方面，甘露醇能增加尿量，降低血清钠水平，使血容量及中心静脉压下降，本研究中亦观察到这点。而高渗盐水降低颅内压依赖于血钠浓度，每升高1 mmol/L的血钠，可升高39 mOsm/L的跨膜渗透梯度。在本研究中，使用高渗盐水后血钠水平升高，但均未超过160 mmol/L，也未引起脑桥中央髓鞘溶解症等严重并发症，与大部分文献报道一致^{[34, 35]}。两种高渗性脱水药物均能提高血浆渗透压，甘露醇治疗后多数原型快速排出体外致血浆渗透压迅速下降；而高渗盐水治疗后高血浆渗透压可维持相对较长时间，这就是高渗盐水脱水降低颅内压持续时间更长的原因。因此，使用3% 高渗盐水可以迅速而有效地降低aSAH患者的颅内压，提高脑灌注压，改善脑血流，减少脑梗死的发生，且没有发现严重的不良反应，可推荐作为aSAH合并颅内压增高患者降低颅内压的一线治疗药物^{[17, 36]}。

综合近年文献，我们发现各研究报道的高渗盐水浓度各异，但与甘露醇患者分组对比研究时均未考虑患者个体差异性问题。因此，本研究选择以颅内压增高事件为分析单元，使用3%高渗盐水与20%甘露醇交替使用进行非患者分组的实验研究，对比分析两种药物治疗颅内压增高事件的效果。我们的研究为前瞻性临床试验，与其他研究有如下不同点：①使用颅内压增高事件而非患者作为我们的分析对象；②两种高渗性脱水药物均使用等渗透压剂量进行疗效对比。因此，本研究能够客观评价甘露醇和高渗盐水两种药物治疗颅内压增高事件的效果。然而，由于本研究实验对象为颅内压增高事件而不是患者，每例患者均交替使用两种药物，我们无法得出有关两种药物各自使用后患者病残率及死亡率等预后比较，这有赖多中心随机临床对照试验的结果。同时本研究发现，颅内压变化与血钠浓度变化呈反向而行：血钠越高，颅内压越低，脑灌注压越高；血钠波动越大，颅内压波动也越大。可否通过静脉持续输注高渗盐水保持相对稳定而较高的血钠浓度，控制颅内压处于较低、脑灌注压处于较高而稳定的理想水平，进而通过调整血钠浓度来控制颅内压和脑灌注压水平？这些均有待进一步临床观察研究。