心血管疾病是造成世界范围内人们致残和过早死亡的主要病因之一，它包括一系列如冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑血管疾病、周围末梢动脉血管疾病等心脏和血管疾患。其基础病理多为动脉粥样硬化，该病变发展历经多年，通常出现症状时疾病往往已发展至后期。肥胖、2型糖尿病、代谢功能紊乱等罹患心血管疾病的常见危险因素在中国的发病率日益升高^[1]。

已在不同人群的流行病学调查和相关动物实验研究中发现，生命早期环境刺激和生长模式会影响到成年后心血管疾病、2型糖尿病和代谢综合征等慢性疾病的发生发展^[2]。“健康与疾病的发育起源(the developmental origins of health and disease，DOHaD)”假说被提出用以阐述生命早期环境因素与成年期慢性疾病之间的关系^[3]，其内在机制目前仍在不断探索。本文结合DOHaD假说中相关概念阐述成年期心血管疾病的早期营养起源，对目前开展的流行病学调查和动物实验研究进行综述，并对可能的预防措施提出设想。

DOHaD假说由早期的“胎儿起源的成人疾病(fetal origins of adult disease，FOAD)”假说发展而成。FOAD假说是指成年期的一些慢性疾病如糖尿病、高血压病、动脉粥样硬化等与胎儿时期的不良刺激相关^[4]。DOHaD假说在此基础上补充了两点：第一，越来越多的研究证实不只宫内环境的影响，整个生命早期(包括宫内和婴儿期)都是发育的关键窗口期，具有发育可塑性，都会影响成年后的疾病发生发展；第二，DOHaD假说不仅强调疾病的起源，而且提出了早期干预的思路，以预防成年期的相关慢性疾病^[3]。

DOHaD假说中的“节俭表型”概念由Hales和Barker^[5]提出，指胎儿对宫内营养不良环境做出适应性改变，牺牲其他系统(如心血管、代谢系统)器官的发育来保障重要器官(如大脑)和基本代谢功能的能量供给，从而解释了宫内营养不良引起的成年期2型糖尿病和心血管疾病的病因。

随着假说的不断完善，Gluckman等^[6]认为胎儿可根据宫内环境线索(如营养不良)，预测出生后乃至成年的生存环境，提前调整机体的组织结构和生理代谢功能以适应所预测的不良环境，即“预知适应性反应”。如果预测环境和出生后的真实环境相匹配，机体便能更好地适应环境；反之，如在营养供给充分的环境下，预知适应性反应反而会损害机体，影响代谢功能和心血管健康。

全世界每年约有1 300 万名早产儿出生，我国早产儿发生率约8.1%，其中极低出生体重儿(very low birth weight,VLBW)发生率0.7%，超低出生体重儿发生率0.2%^[7]。这些患儿大多数在宫内受到不利环境的影响，未能达到其潜在所应有的生长速率，称为宫内生长迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)。目前大多数流行病学调查将出生体质量作为评价胎儿宫内发育的观察指标。其研究对象主要为低出生体重儿(low birth weight，LBW)或小于胎龄儿。从上个世纪以来，不同国家的不同人群都开展了LBW与远期血压之间的回顾性研究和队列研究^{[8, 9]}，荟萃分析发现出生体质量和头围等体格指标与远期收缩压呈负相关^[10]。Leeson等^[11]还发现LBW会影响到成年早期内皮依赖血流介导的舒张功能，内皮功能损伤可能会导致成年期动脉粥样硬化。

孕期不同阶段营养不良会对胎儿和胎盘产生的影响各有不同。孕早期主要影响胚胎和滋养层，中期对胎盘的影响更大，晚期则主要影响胎儿生长^[12]。Norman等^[13]将极早产和足月产的小于胎龄儿分别与相对应的适于胎龄儿比较，发现足月产的小于胎龄儿经皮给予乙酰胆碱刺激后的皮肤最大血流灌注量明显低于适于胎龄儿，但在极早产的小于胎龄儿和适于胎龄儿中并没有发现这个现象。这个结果提示了上述血管内皮功能受损可能与怀孕后期胎儿环境的关系更为密切。然而，早产儿在成年后心血管疾病的发病风险并不会降低。另一项荟萃分析研究中指出早产儿或VLBW也会有成年期血压出现一定程度地升高现象^[14]。

大部分流行病学调查将出生体质量作为评估胎儿生长的指标存在一定的不足。虽然母亲孕期营养不良是婴儿出生体质量下降的常见原因，但其他如宫内感染、孕期过度饮酒、孕期吸烟等因素也会导致婴儿出生体质量下降^{[15, 16]}。另一方面，胎儿在孕早期经历不良环境后导致的生长落后，可能在怀孕后期追赶至正常水平。这种宫内追赶的婴儿出生体质量正常，但同样被证实与成年期一些慢性疾病有关^[17]。

动物实验比流行病学调查能更有效地控制变量，帮助研究生命早期干预因素和成年期心血管疾病的发病机制。宫内营养不良动物模型常见的有宫内营养限制模型和人工诱导子宫胎盘功能障碍模型。

宫内营养限制模型常见有孕期蛋白质限制模型和总热量限制模型。蛋白质限制模型主要模拟发展中国家IUGR的常见病因。整个孕期限制50%蛋白质的母鼠，其后代出生体质量明显低于对照组，在4～8周时通过尾动脉测压发现收缩压升高，并在6个月时发现左心室缺血再灌注功能受损^[18]。同样，总热量限制模型的子代也表现为生长受限，出生体质量下降。根据热量限制的程度不同，所影响的靶器官改变也有所差异^[19]。Woodall等^[20]给予孕期母鼠30%的进食量(相对于对照组)后，发现仔鼠出生体质量明显降低，在出生后体质量增长无法追赶上对照组。成年后同样通过尾动脉测压发现IUGR者收缩压高于对照组，并且没有性别差异。

子宫胎盘功能障碍动物模型通过在妊娠末期结扎子宫动脉，人工减少胎盘供血，诱导胎盘功能障碍，引起子代宫内生长受限。研究证实，由子宫动脉结扎诱导的IUGR大鼠在成年期经动脉插管测得的平均动脉压明显高于对照组，并且雄性子代血压升高的趋势更为明显^[21]。Baserga等^[22]还发现IUGR子代血压升高的现象与肾单位的减少有关，这也验证了Brenner等^[23]提出的高血压肾性起源的假设。

早产儿在出生时各器官尚未发育成熟，生活能力较弱，大部分也会出现不同程度的营养缺失，表现为早产儿宫外生长迟缓(extrauterine growth retardation，EUGR)。目前有关EUGR的流行病学研究尚处于起步阶段。西班牙一个研究组发现EUGR患儿在青春期的身高和体质量指数(body mass index，BMI)明显低于正常值，但其收缩压和舒张压都明显升高，并伴随血糖升高和高密度脂蛋白降低^[24]。这个发现提示早产儿EUGR对成年期心血管功能有潜在的威胁。

不论是IUGR患儿还是EUGR患儿，在儿童期和青春期都会出现一定程度的追赶生长。对芬兰赫尔辛基近9 000人的回顾性研究发现，出生时体格(身长、体质量、BMI)较小的儿童，在儿童期会出现一段快速增长期，部分可在7岁时追赶至正常水平，但是儿童期BMI增长的速度与成年期高血压、冠状动脉粥样硬化心脏病发病率呈正相关^{[25, 26]}。另有研究发现，小于胎龄儿在出生后分别采用标准饮食配方和营养素加强配方，后者在6～8岁时舒张压和平均压都高于前者^[27]。

动物实验提示，生后早期营养干预的时间窗主要为哺乳期，可通过交换喂养、哺乳期调整喂养只数等方法调整子代在哺乳期体格增长速率。

交换喂养：孕期限食母亲在哺乳期即使恢复正常饮食，其泌乳量仍受到影响^[28]。孕后期子宫动脉结扎的母鼠，由于血浆孕酮浓度明显下降，也会影响母乳成分和泌乳量，同时母乳中甲状旁腺激素相关蛋白和钙离子浓度也明显降低^[29]。为避免此干扰因素，可通过交叉喂养将IUGR子代交由正常母亲喂养以获得充足的营养供给。子代在出生后早期身长和体质量会出现明显的追赶趋势^[30]。相反，如将正常新生子代交由限食母鼠喂养可构建哺乳期生长受限模型^[31]。研究发现出生前和(或)出生后限食的绵羊模型中，胎儿期和哺乳期营养限制都会导致成年期血压升高^[32]。Tare等^[33]在子宫动脉结扎大鼠模型也发现类似现象，胎儿期和哺乳期营养限制均会影响成年期血管僵硬度和张力。

哺乳期喂养数：哺乳期减少母鼠喂养仔鼠数目，可以明显增加仔鼠在哺乳期的进食量。此方法可与交叉喂养相结合，明显加快IUGR子代在哺乳期的体质量增长速度，往往在子代离乳时体质量便追赶上对照组^[34]。Bol等^[35]发现蛋白限制诱导的IUGR模型在哺乳期减少喂养只数后，出现明显的追赶生长，其成年后的血压和心率明显高于正常组。通过哺乳期喂养只数翻倍的方法还能构建出生后早期营养限制模型。本课题组发现出生后早期营养限制的大鼠在成年后出现肺动脉压力升高和肺动脉平滑肌增厚等病理现象^[36]。

在荷兰大饥荒的回顾性研究中发现，孕后期出现营养剥夺的胎儿出生后经历追赶生长后，成年期代谢性疾病发病率升高^[37]。然而，在苏联列宁格勒之围时，孕期同样面临饥荒的胎儿，在出生后依旧处于营养匮乏的环境中，这些人成年后的2型糖尿病发病率并没有升高^[38]。这个事实为探索FOAD的预防措施奠定了基础。实验研究也证实无论是出生前营养限制还是出生后营养限制都会导致成年期血压、血管张力等发生改变；然而部分研究发现IUGR患儿其出生后营养环境保持与宫内一致，进行适当的限食干预能缓解血压和血管张力的升高^{[32, 33]}。

由此推测，孕期暴露于不良因素的胎儿，如果在生命早期尽早干预(如饮食结构调整和适当运动)，避免过于富足的营养环境，使得出生后环境与出生前不良环境相匹配，可在一定程度上降低成年期慢性疾病的发病风险。但目前相关的心血管疾病研究多局限于现象的发现，其潜在机制仍需深入研究。而将理论转化为实践的过程中，如何调整饮食结构、具体的干预时间、对机体其他器官的影响等众多问题仍需要临床医师和实验工作者的进一步探索。